Мы используем файлы cookie.
Продолжая использовать сайт, вы даете свое согласие на работу с этими файлами.

Ataksja Friedreicha

Подписчиков: 0, рейтинг: 0
Choroba Friedreicha
Ilustracja
Białko frataksyna
Klasyfikacje
ICD-10

G11.1
Bezład móżdżkowy o wczesnym początku

DiseasesDB

4980

OMIM

229300

MedlinePlus

001411

MeSH

D005621

Ataksja Friedreicha, choroba Friedreicha, bezład Friedreicha – choroba o podłożu genetycznym, dziedziczona w sposób autosomalnie recesywny, prowadząca do postępującego zwyrodnienia niektórych części układu nerwowego a także mięśnia sercowego. Po raz pierwszy opisana przez niemieckiego lekarza Nikolausa Friedreicha w 1863 roku.

Epidemiologia

Ataksja Friedreicha występuje z częstością 2:100 000 osób (Europa i Ameryka Północna) i należy do najczęstszych wrodzonych ataksji o wczesnym początku. Mężczyźni i kobiety chorują jednakowo często. Częstość nosicielstwa nieprawidłowych alleli 1:120.

Do innych zespołów podobnych klinicznie do ataksji Friedreicha należą tzw. zespoły FRDA-podobne (ataksja Friedreicha o późnym początku lub FRDA z zachowanymi odruchami). Niektóre zespoły FRDA-podobne mogą być także skutkiem mutacji tego samego genu FRX.

Etiologia

Spowodowana jest mutacją w pierwszym intronie genu FXN (poprzednio znany jako gen X25) znajdującym się na chromosomie 9. W 2% przypadków jest to mutacja punktowa, natomiast w pozostałych 98% mutacja polegająca na ekspansji krótkiego fragmentu sekwencji genu (w tym przypadku trójki nukleotydów GAA w pierwszym intronie genu) – tzw. mutacja dynamiczna.

W zmutowanym genie znajduje się 66 lub więcej, czasem nawet ponad 1 700 powtórzeń trójek nukleotydowych. Do zmiany liczby powtórzeń dochodzi głównie podczas mejozy: zwiększenia lub zmniejszenia liczby powtórzeń (zazwyczaj w chromosomie pochodzenia ojcowskiego dochodzi do skrócenia). W niektórych tkankach może dojść do niestabilności powtórzeń także podczas mitozy.

Gen FXN koduje mitochondrialne białko frataksynę, które prawdopodobnie bierze udział w metabolizmie żelaza. Wystąpienie nadmiernej ilości powtórzeń trójki nukleotydowej GAA powoduje represję transkrypcji tego genu, jednak mechanizm tej represji nie jest dokładnie poznany. Brak frataksyny powoduje gromadzenie się żelaza w mitochondriach, zaburzenia w aktywności białek żelazo-siarkowych (Fe-S) i nasilony stres oksydacyjny.

Niektóre przypadki ataksji Friedreicha (FRDA2) łączy się z mutacjami innego genu na chromosomie 9.

Objawy i przebieg

Badanie RM serca w czasie wysiłku (góra), spoczynku (środek) i po podaniu kontrastu gadolinowego (dół) u pacjenta z ataksją Friedreicha wykazuje znaczną nieprawidłowość perfuzji podwsierdziowej

Większość przypadków ujawnia się przed 20 rokiem życia, zwykle między ósmym a piętnastym. Mogą się zaczynać czasem we wczesnym dzieciństwie, jak również po 25 roku życia. Wiek zachorowania zależy od liczby powtórzeń, jednak mają tu również wpływ inne czynniki, w tym mozaicyzm lub modyfikujące czynniki genetyczne i środowiskowe.

Najczęstszy objaw to ataksja chodu; dzieci później uczą się chodzić, później prezentują niezgrabny chód, gorszą sprawność ruchową. Z czasem dochodzi do rozwoju ataksji w kończynach górnych i ataksji tułowia. Mowa staje się zamazana, wybuchowa. Postępujące osłabienie kończyn prowadzi do niedowładu, a następnie plegii (porażenia) kończyn z przykurczami mięśniowymi.

Utrata czucia wibracji pojawia się wcześniej w kończynach dolnych i polega na osłabieniu czucia ułożenia kończyn w przestrzeni (niepewność chodu i ruchu nasila się po zamknięciu oczu). Dodatkowo pojawiają się: utrata możliwości różnicowania dwóch bodźców, częściowa astereognozja, upośledzenie czucia temperatury, bólu i dotyku. Oprócz objawów związanych z uszkodzeniem wymienionych struktur dochodzi niekiedy do zaniku nerwu wzrokowego oraz upośledzenia umysłowego.

Charakterystycznym jest występowanie tak zwanej stopy friedreichowskiej, co oznacza stopę o nadmiernym wyżłobieniu. Zgon następuje 10–20 lat od początku objawów, z powodu powikłań. W przebiegu choroby dochodzi do zwyrodnienia w obrębie dróg rdzeniowo-móżdżkowych, sznurów tylnych rdzenia kręgowego oraz w drogach piramidowych i móżdżku.

U około 90% chorych z ataksją Friedreicha rozwija się kardiomiopatia, najczęściej przerostowa, rzadziej rozstrzeniowa.

Leczenie

Obecnie nie jest znane skuteczne leczenie. Prowadzone są badania nad możliwościami wykorzystania w terapii antyoksydantów, inhibitorów deacetylazy histonowej, związków chelatujących żelazo, oraz związków zwiększających transkrypcję mRNA dla frataksyny.

Bibliografia

  • Delatycki MB, Williamson R, Forrest SM. Friedreich ataxia: an overview. „J Med Genet”. 37. 1, s. 1-8, 2000. PMID: 10633128. 
  • Joel M. Gottesfeld, Small molecules affecting transcription in Friedreich ataxia, „Pharmacology & Therapeutics”, 116 (2), 2007, s. 236-248, DOI10.1016/j.pharmthera.2007.06.014, PMID17826840, PMCIDPMC2080619.
  • J.M. Cooper, A.H.V. Schapira, Friedreich's ataxia: coenzyme Q10 and vitamin E therapy, „Mitochondrion”, 7 Suppl, 2007, s. S127-S135, DOI10.1016/j.mito.2007.04.001, PMID17485244.
  • Hélène Puccio, Michel Kœnig, Friedreich ataxia: a paradigm for mitochondrial diseases, „Current Opinion in Genetics & Development”, 12 (3), 2002, s. 272-277, DOI10.1016/S0959-437X(02)00298-8, PMID12076669.
  • Francesc Palau, Friedreich's ataxia and frataxin: molecular genetics, evolution and pathogenesis, „International Journal of Molecular Medicine”, 7 (6), 2001, s. 581-589, DOI10.3892/ijmm.7.6.581, PMID11351269.
  • Kyproula Christodoulou i inni, Mapping of the second Friedreich's ataxia (FRDA2) locus to chromosome 9p23-p11: evidence for further locus heterogeneity, „Neurogenetics”, 3 (3), 2001, s. 127-132, DOI10.1007/s100480100112, PMID11523563.

Linki zewnętrzne


Новое сообщение