Marawirok

Marawirok

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-(3-metylo-5-propan-2-ylo-1,2,4-triazol-4-ylo)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-ylo]-1-fenylopropylo]cykloheksano-1-karboksyamid Inne nazwy i oznaczenia UK-42785
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C29H41F2N5O
Masa molowa	513,67 g/mol
Wygląd	biały proszek
Identyfikacja
Numer CAS	376348-65-1
PubChem	3002977
DrugBank	DB04835
SMILES FC5(F)CCC(C(=O)N[C@H](c1ccccc1)CCN2[C@H]4CC[C@@H]2CC(n3c(nnc3C(C)C)C)C4)CC5
InChI InChI=1S/C29H41F2N5O/c1-19(2)27-34-33-20(3)36(27)25-17-23-9-10-24(18-25)35(23)16-13-26(21-7-5-4-6-8-21)32-28(37)22-11-14-29(30,31)15-12-22/h4-8,19,22-26H,9-18H2,1-3H3,(H,32,37)/t23-,24+,25?,26-/m0/s1 InChIKey GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie rozpuszczalny w granicach fizjologicznego pH (1,0–7,5)
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2017-01-14] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Substancja nie jest klasyfikowana jako niebezpieczna według kryteriów GHS (na podstawie podanej karty charakterystyki).
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	J05AX09
Farmakokinetyka Działanie inhibitor receptora CCR5 dla chemokin Biodostępność 23-33% Okres półtrwania 14–18 godzin Wiązanie z białkami osocza i tkanek 76% Metabolizm wątrobowy (CYP3A4) Wydalanie 23% z moczem, 76% z kałem
Uwagi terapeutyczne Objętość dystrybucji 194 l

Marawirok (łac. maraviroc) – organiczny związek chemiczny będący silnym, selektywnym, wolno oddysocjowującym inhibitorem receptora CCR5 dla chemokin, przeznaczony do leczenia chorych zakażonych wirusem HIV-1. Marawirok należy do nowej grupy leków przeciwretrowirusowych – inhibitorów wejścia. Jest skuteczny jedynie w wypadku zakażenia wirusem HIV-1 wykazującym tzw. CCR5-tropizm, czyli takim, który wykorzystuje receptor CCR5 podczas wnikania do komórki. Nie wykazano, by marawirok indukował oporność na inne leki stosowane w leczeniu zakażeń HIV.

Historia

UK-107543

Marawirok został wynaleziony przez firmę Pfizer w trakcie szeroko zakrojonych poszukiwań substancji małocząsteczkowych będących tzw. inhibitorami wejścia. Jako że struktura CCR5 nie była wtedy znana, przebadano tysiące związków chemicznych w poszukiwaniu tych, które mogły być inhibitorami CCR5. Spośród znalezionych substancji, do dalszych badań wybrano jedną – UK-107543. Zsyntetyzowano niemal 1000 analogów UK-107543 oraz przebadano je pod kątem siły inhibicji oraz własności farmakologicznych i farmakokinetycznych. Substancją o najlepszych właściwościach okazał się marawirok.

Mechanizm działania

Na powierzchni wirusa HIV znajdują się dwie glikoproteiny: gp120 i gp41. Każda z nich składa się z 3 podjednostek. Wniknięcie wirusa do komórki inicjowane jest przez połączenie gp120 z receptorem CD4 znajdującym się na powierzchni limfocytów. Powoduje to zmianę konformacji białka gp120, dzięki czemu możliwe jest jego połączenie z receptorem CCR5. Prowadzi to z kolei do zmiany konformacyjnej białka gp41, co umożliwia hydrofobowej domenie odpowiedzialnej za fuzję wirusa z komórką gospodarza penetrację błony komórkowej. Dzieje się tak w wyniku powstawania specyficznego „harpunu” białkowego, składającego się z sześciu spiralnych podjednostek powiązanych ze sobą mostkami disiarczkowymi. Ów „harpun” powoduje utworzenie w błonie komórkowej porów, przez które wirus wnika do komórki. Marawirok, łącząc się z CCR5, powoduje zmianę jego konformacji, co uniemożliwia łączenie się białka gp120 z tym receptorem i, tym samym, blokuje wnikanie wirusa do makrofaga. Inhibicja tego receptora nie pozwala również na przekazywanie sygnałów zapalnych przez cytokiny i inne związki o charakterze chemotaktycznym. Marawirok, stosowany łącznie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, powoduje znaczące zwiększenie skuteczności terapii, mierzone ilością kopii wirusowego RNA/mm³ krwi oraz liczbą leukocytów CD4+.

Miejsce wiązania marawiroku. Na ilustracji przedstawiono aminokwasy, które wchodzą w interakcje z lekiem. Czerwonym kolorem oznaczono wiązanie jonowe, niebieskim – oddziaływania π-π, a zielonym – oddziaływania hydrofobowe

Oporność

Marawirok jest aktywny jedynie wobec wirusów CCR5-tropowych. Badania in vitro wskazują, że wirusy wykazujące CCR4-tropizm lub tropizm podwójny nie są wrażliwe na lek. W badaniach na hodowlach komórkowych stwierdzono, że wirusy HIV-1 oporne na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitory proteazy oraz enfuwirtyd są wrażliwe na marawirok, natomiast te wirusy, które cechowała oporność na marawirok, były wciąż wrażliwe na enfuwirtyd i sakwinawir.
Oporność na lek wiąże się ze zmianą tropizmu (przejście na CCR4-tropizm lub tropizm podwójny) lub też z opornością fenotypową. Oporność genotypowa nie została jednoznacznie określona. Wśród chorych, którzy nie odpowiedzieli na leczenie marawirokiem w próbach klinicznych MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, stwierdzono:

• zmianę tropizmu z CCR5 na CCR4 lub tropizm podwójny w ciągu 4–6 tygodni od daty rozpoczęcia leczenia u 7,6% ogólnej liczby pacjentów
• obniżoną wrażliwość wirusa HIV-1 na marawirok (22 osoby)
• nieprzestrzeganie zaleceń lekarza (36 osób)

Przeprowadzone analizy wskazują na to, że przerwanie podawania marawiroku powoduje przejście zmienionych tropowo wirusów z powrotem na CCR5-tropizm.

Badania kliniczne

Skuteczność marawiroku (w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi), wyrażona jako wpływ na poziom RNA wirusa w osoczu oraz liczbę komórek CD4+, była badana na 1076 zakażonych w dwóch trwających badaniach wieloośrodkowych, randomizowanych, z podwójnie ślepą próbą – MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. Do badania zakwalifikowano chorych zakażonych wirusem HIV-1 CCR5-tropowym, co potwierdzono testem Monogram Trofile Assay. Chorzy ci byli wcześniej leczeni co najmniej 3 różnymi lekami przeciwretrowirusowymi lub wykazywali oporność na co najmniej jeden lek z tej grupy. Pacjentów przypisano w sposób losowy w stosunku 2:2:1 do trzech poniższych grup:

• chorzy przyjmujący marawirok w dawce 300 mg raz dziennie,
• chorzy przyjmujący marawirok w dawce 300 mg dwa razy dziennie,
• chorzy przyjmujący placebo i od 3 do 6 leków przeciwretrowirusowych w ramach tzw. optymalnego leczenia podstawowego

Dane zbiorcze z obu badań (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) przedstawiają się następująco:

Synteza chemiczna

Synteza chemiczna marawiroku rozpoczyna się od zabezpieczenia atomu azotu w bicyklicznej aminie. Otrzymany związek jest następnie przekształcany w oksym, który poddaje się redukcji do aminy pierwsząrzędowej wobec sodu w alkoholu. Następnie, tak otrzymaną aminę poddaje się szeregowi reakcji chemicznych, mających na celu utworzenie pierścienia triazolowego. Najpierw przeprowadza się acylację aminy chlorkiem kwasowym – pochodną kwasu izomasłowego, otrzymując układ izobutyloamidu, który w reakcji z POCl₃ ulega przemianie w chlorową pochodną odpowiedniej iminy. Pochodna ta reaguje z acetylohydrazyną, a tak otrzymany związek ogrzewa się w środowisku kwaśnym otrzymując pierścień triazolowy. Substancję tę redukuje się wodorem, a następnie poddaje reakcji kondensacji ze zredukowaną wcześniej do postaci aldehydu estrową pochodną quasi-dipeptydu, otrzymując tym samym marawirok.

Schemat syntezy marawiroku

Farmakokinetyka

Marawirok szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając w ciągu ok. 2 h maksymalne stężenie we krwi. Pokarm zmniejsza C_max o 33%, jednak nie jest to istotne klinicznie. Lek wiąże się z białkami osocza w około 76%, głównie z albuminami i kwaśną α₁-glikoproteiną. Marawirok jest częściowo metabolizowany w wątrobie przy udziale CYP3A4 i wydalany z kałem (76%) i moczem (20%), głównie w postaci niezmetabolizowanej. Okres półtrwania wynosi 13,2 h. Marawirok jest również substratem P-glikoproteiny.

Metabolizm marawiroku. Dane procentowe wskazują na ilość powstającego metabolitu (przy jednorazowej dawce 300 mg). Dla porównania podano również wartości dla zwierząt doświadczalnych

Wskazania

Marawirok jest wskazany, w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 CCR5-tropowym, którzy byli wcześniej poddawani leczeniu przeciwretrowirusowemu.

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na marawirok
• alergia na orzeszki ziemne i/lub soję (obecność w preparacie lecytyny sojowej)

Ostrzeżenia specjalne

1. Marawirok powinien być stosowany łącznie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, na które wirus wykazuje wrażliwość.
2. Przed zastosowaniem marawiroku należy upewnić się, że we krwi pacjenta wykrywalny jest wyłącznie wirus HIV-1 CCR5-tropowy. Tropizm nie może zostać określony na podstawie historii leczenia ani też w oparciu o przechowywane próbki krwi pacjenta.
3. Marawirok może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne, szczególnie u chorych leczonych, u których stwierdzono hipotonię w wywiadzie lub którzy są leczeni lekami mogącymi obniżać ciśnienie krwi.
4. Marawirok może osłabiać odpowiedź immunologiczną. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów z gruźlicą lub inwazyjnymi infekcjami grzybiczymi.
5. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku chorych z ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi, którzy są leczeni marawirokiem.
6. Pacjenci zakażeni wirusem HIV, u których występuje znaczny niedobór immunologiczny w momencie wprowadzenia leczenia przeciwretrowirusowego, są narażeni na wystąpienie zespołu reaktywacji immunologicznej w odpowiedzi na bezobjawowe lub szczątkowe zakażenie oportunistyczne. Wynikiem tego mogą wystąpić ciężkie stany kliniczne lub zaostrzenie istniejących już objawów. Należy przez pierwsze tygodnie leczenia obserwować pacjentów i, w razie potrzeby, wdrożyć odpowiednie leczenie.
7. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe może być jednym z czynników sprzyjających występowaniu martwicy kości. Należy poinformować pacjenta, aby zgłosił się do lekarza w przypadku pojawienia się bólów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.
8. Istnieją doniesienia o kilku przypadkach ciężkiej hepatotoksyczności wywołanej przez marawirok. Należy zachować ostrożność stosując marawirok u pacjentów z niewydolnością wątroby, gdyż lek może nasilać objawy choroby. W przypadku pogorszenia stanu chorego, marawirok należy odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Interakcje

Jako że marawirok jest substratem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450, wchodzi w interakcje z lekami mającymi powinowactwo do tego izoenzymu. Dawkę marawiroku należy zwiększyć w przypadku łącznego podawania z efawirenzem i ryfampicyną. Dawkę leku należy zmniejszyć, gdy podawane są jednocześnie następujące substancje:

• atazanawir
• rytonawir (sam, jak i w preparatach złożonych, z wyjątkiem połączeń rytonawiru z fosamprenawirem i typranawirem)
• lopinawir
• sakwinawir
• darunawir
• nelfinawir
• indynawir
• ryfabutyna
• klarytromycyna
• telitromycyna
• ketokonazol i itrakonazol (ale nie flukonazol, ze względu na umiarkowaną inhibicję CYP3A4)

Nie zaleca się stosowania preparatów z dziurawca w trakcie leczenia marawirokiem, gdyż obniżają jego stężenie we krwi.

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą:

• nudności, wymioty, bóle brzucha, wzdęcia, niestrawność i zaparcia
• kaszel
• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,
• zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, senność/bezsenność
• wysypka i świąd
• bóle pleców, bolesne kurcze mięśni,
• osłabienie

Znacznie rzadziej wystąpić mogą:

• zaburzenia w pracy serca, w tym zawał serca lub jego niedokrwienie
• pancytopenia
• neutropenia
• powiększenie węzłów chłonnych
• niewydolność oddechowa
• skurcz oskrzeli
• ostre zapalenie trzustki
• krwawienia z odbytu
• niewydolność nerek
• białkomocz
• zapalenie mięśni
• zaburzenia psychiczne (omamy)

W pojedynczych przypadkach donoszono o wystąpieniu:

• hepatotoksyczności, która najprawdopodobniej spowodowana jest silną reakcją alergiczną na marawirok
• zespołu reaktywacji immunologicznej
• martwicy kości

Istnieją obawy co do długoterminowych skutków blokowania receptora CCR5, gdyż jego funkcja u osób zdrowych nie jest w pełni poznana.

Dawkowanie

Marawirok podaje się dwa razy dziennie w standardowej dawce 300 mg. Dawkę tę należy zmniejszyć do 150 mg w przypadku jednoczesnego stosowania leków będących silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4. Zwiększenie dawki do 600 mg następuje w przypadku jednoczesnego zażywania silnych induktorów CYP3A4. Nie ma konieczności modyfikacji dawki przy niewydolności nerek, niemniej jednak:

• podczas jednoczesnego przyjmowania preparatu sakwinawir + rytonawir należy wydłużyć odstęp między kolejnymi dawkami leki, w zależności od stopnia upośledzenia pracy nerek, zgodnie z następującym schematem:
  • odstęp 24-godzinny, gdy klirens kreatyniny wynosi 50–80 ml/min
  • odstęp 48-godzinny, gdy klirens kreatyniny wynosi <30–50 ml/min
  • odstęp 72-godzinny, gdy klirens kreatyniny wynosi <30 ml/min
• podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, odstęp między kolejnymi dawkami marawiroku należy wydłużyć do 24 godzin, niezależnie od klirensu kreatyniny

Ze względu na skąpe dane, u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne może być indywidualne ustalanie dawek.

Przedawkowanie

Największą przyjętą dawką marawiroku było 1200 mg. Jedynym zaobserwowanym objawem przedawkowania było niedociśnienie ortostatyczne. Nie ma swoistej odtrutki – stosuje się leczenie podtrzymujące. Należy zadbać o to, by pacjent leżał na plecach, a także monitorować EKG, ciśnienie krwi oraz inne parametry życiowe. Można zastosować płukanie żołądka, a także podać węgiel aktywowany. Ze względu na duży stopień wiązania marawiroku z białkami osocza, skutecznym postępowaniem w przypadku przedawkowania może być hemodializa.

Preparaty

• Celsentri – Pfizer – tabletki powlekane zawierające marawirok w dawce 150/300 mg oraz 0,84/1,64 mg lecytyny sojowej.

Bibliografia

• Elias James Corey: Molecules and medicine. Hoboken: Wiley, 2007, s. 156. ISBN 978-0-470-22749-7.
• ScienceDirect – xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference Home Page. [dostęp 2009-11-27]. – wersja pdf (strony 9204–9)
• Sean C. Sweetman: Martindale: The Complete Drug Reference, 36th Edition. Pharmaceutical Press, s. 897–898. ISBN 978-0-85369-840-1.
• Charakterystyka Produktu Leczniczego Celsentri (wersja pdf). [dostęp 2010-01-09]. (pol.).
• Indeks leków Medycyny Praktycznej 2009. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2009. ISBN 978-83-7430-221-0. – Marawirok, [w:] Indeks Leków MP [online], opis substancji, Medycyna Praktyczna [dostęp 2010-01-10] .