Rak dróg żółciowych

Rak przewodów żółciowych

cholangiocarcinoma, carcinoma cholangiocellulare
Rak dróg żółciowych w obrębie wątroby
Klasyfikacje
ICD-10	C22 Nowotwór złośliwy wątroby i przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych
C22.1	Rak przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych
ICD-10	C24 Nowotwór złośliwy innych i nieokreślonych części dróg żółciowych
C24.0	Drogi żółciowe zewnątrzwątrobowe
C24.1	Brodawka większa dwunastnicy Vatera
C24.8	Zmiana przekraczająca granice jednego umiejscowienia w obrębie dróg żółciowych
C24.9	Drogi żółciowe, umiejscowienie nieokreślone

Rak dróg żółciowych (łac. cholangiocarcinoma, carcinoma cholangiocellulare) – pierwotny nowotwór złośliwy pochodzenia nabłonkowego wywodzący się z błony śluzowej dróg żółciowych. Tradycyjnie wyróżnia się raka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, który może być dalej dzielony na postać wnękową i postać dystalną. Rak pęcherzyka żółciowego i rak brodawki Vatera ze względu na odmienności w zakresie etiologii, epidemiologii i leczenia są uznawane za osobne jednostki kliniczne.

Jest to stosunkowo rzadki nowotwór w krajach zachodnich i występuje on z częstością 1–2 zachorowań na 100 000 osób. Czynnikami ryzyka tego raka są pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, malformacje wątroby, zarażenia pasożytniczymi przywrami z gatunków Opisthorchis viverrini i Clonorchis sinensis oraz kontakt z thorotrastem (ditlenkiem toru), stosowanym niegdyś w diagnostyce radiologicznej. Objawami raka dróg żółciowych są żółtaczka, świąd skóry, ból i dyskomfort w brzuchu, utrata wagi, powiększenie wątroby i objaw Courvoisiera.

Kliniczne rozpoznanie choroby jest stawiane na podstawie badań obrazowych, a ostateczne rozpoznanie raka dróg żółciowych wymaga wykonanania badania histopatologicznego materiału uzyskanego drogą biopsji, wymazu szczoteczkowego lub preparatu pooperacyjnego. Radykalny onkologicznie zabieg chirurgiczny jest jedyną metodą pozwalającą na wyleczenie choroby. U części chorych po zabiegu można dołączyć adiuwantową chemioterapię, ale jej rola pozostaje nieustalona. W leczeniu choroby nieoperacyjnej i choroby z przerzutami wykorzystuje się chemioterapię opartą na pochodnych platyny, przede wszystkim na cisplatynie, w połączeniu z gemcytabiną.

Klasyfikacja

Raka dróg żółciowych (cholangiocarcinoma) tradycyjnie dzieli się na raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (raka z zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, ang. extrahepatic cholangiocarcinoma, ECC) i raka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (raka z wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, ang. intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC).

Obecnie na podstawie lokalizacji nowotwór jest klasyfikowany:

• rak wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych,
• rak zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych:
  • górny, postać wnękowa (guz Klatskina),
  • dolny, postać obwodowa.

Przewody żółciowe drugiego rzędu stanowią granicę pomiędzy rakiem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych a guzem Klatskina. W definicji UICC granicę pomiędzy guzem Klatskina a rakiem zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych wyznacza przewód pęcherzykowy. Definicja WHO określa guz Klatskina jako guz wywodzący się z prawego lub lewego przewodu wątrobowego, ich połączenia albo najbliższej okolicy połączenia, nie obejmując okolicy ujścia przewodu pęcherzykowego.

Rak pęcherzyka żółciowego jest nowotworem złośliwym obejmującym pozawątrobową część dróg żółciowych, ale ze względu na odmienności etiologii, epidemiologii i leczenia rak pęcherzyka żółciowego jest uważany za osobną jednostkę kliniczną. Rak brodawki Vatera z podobnych przyczyn również jest wydzielany jako osobna jednostka kliniczna.

Najczęstszą postacią jest postać wnękowa. Rak wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych stanowi 8% przypadków choroby, 50% w obrębie wnęki wątroby (guz Klatskina), 42% rak zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych.

Ze względu na lokalizację w stosunku do połączenia obu przewodów wątrobowych raki dróg żółciowych zostały podzielone na pięć typów (klasyfikacja Bismutha). Opracowano jeszcze bardziej złożone klasyfikacje, ale nie znajdują one większego zastosowania klinicznego.

Objawy kliniczne

Żółtaczka

Początkowo przebieg choroby jest skryty i choroba przebiega bezobjawowo. Występowanie objawów raka dróg żółciowych zwykle jest związane ze znacznym zaawansowaniem choroby. Prezentowane objawy są niespecyficzne i zależą od lokalizacji guza.

Kluczowym objawem raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych jest żółtaczka zaporowa (cholestatyczna) z odbarwieniem stolca i ściemnieniem moczu. Jest ona pierwszym objawem choroby u 90% chorych z rakiem zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Żółtaczka może mieć charakter narastający, początkowo pojawia się bez towarzyszących dolegliwości bólowych, choć u części chorych współwystępuje z nią ból brzucha.

Żółtaczce często towarzyszy świąd skóry, który występuje u 66% chorych. U 10% chorych w wyniku zablokowania przepływu żółci i kolonizacji bakteryjnej może dojść zapalenia dróg żółciowych objawiającym się wysoką gorączką, dreszczami, nudnościami, wymiotami i bólem brzucha.

Późnymi objawami choroby są ciągły ból brzucha, osłabienie, złe samopoczucie, utrata masy ciała, kacheksja, nudności, wymioty i wodobrzusze. Ból i dyskomfort w brzuchu występuje u 30–50% chorych, typowo jest objawem nowotworu zlokalizowanego w wątrobie, pojawia w okolicy podżebrowej, najczęściej cechuje się tępym charakterem. U 20% chorych występuje gorączka. U 25–40% chorych w badaniu fizykalnym stwierdza się powiększenie wątroby, a u 10% chorych wyczuwalna obecność guza w jamie brzusznej. Czasem bywa obecny objaw Courvoisiera polegający na stwierdzeniu w badaniu palpacyjnym powiększonego, niebolesnego pęcherzyka żółciowego, objaw pojawia się w przypadku lokalizacji guza poniżej ujścia przewodu pęcherzykowego. Czasem u całkowicie bezobjawowych chorych na rozpoznanie choroby naprowadzają stwierdzone nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych.

Czynniki ryzyka

Do czynników ryzyka zachorowania na raka dróg żółciowych należy:

• Infestacja (zakażenie) przywrami Clonorchis sinensis (Tajlandia, Laos, Malezja), Opisthorchis viverrini (Japonia, Korea, Wietnam).
• Wrodzone anomalie dróg żółciowych.
  • Choroba Carolego i torbielowatość przewodów żółciowych (ryzyko rozwoju raka dróg żółciowych szacuje się na 15%, ale po radykalnym leczeniu chirurgicznym torbielowatości przed 20. rokiem życia ryzyko spada do ryzyka w populacji ogólnej).
  • Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC); czynnikami zwiększającymi prawdopodobnie ryzyko raka dróg żółciowych u chorych z PSC są palenie papierosów, nadużywanie alkoholu oraz dysplazja lub rak jelita grubego w wywiadzie.
• Ekspozycja na substancje rakotwórcze występujące w środowisku: PCV, nitrozoaminy, toluen, pochodne benzenu, dioksyny.
• Palenie papierosów.
• Kamica dróg żółciowych, zwłaszcza wtórna do przewlekłych stanów zapalnych.
• Gruczolaki dróg żółciowych (ang. bile duct adenoma).
• Brodawczakowatość przewodów żółciowych (ang. multiple biliary papillomatosis).
• Niedobór alfa1-antytrypsyny.
• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
• Infekcja HIV i AIDS.
• Donoszono o przypadkach cholangiocarcinoma u pacjentów z zespołem Lyncha II.
• Historycznie Thorotrast (radioaktywny środek kontrastujący stosowany w radiologii).

Mimo to wiele przypadków raków dróg żółciowych występuje u pacjentów bez znanych czynników ryzyka.

Epidemiologia

Częstość raka dróg żółciowych w Tajlandii w latach 1990–2001; obok zapadalności na nowotwór (odwzorowanej kolorem) zaznaczono częstość infestacji O. viverrini na tym obszarze (kropki)

U ludzi rak dróg żółciowych jest stosunkowo rzadkim nowotworem. Szacuje się, że stanowi około 3% nowotworów układu pokarmowego, jest to drugi co do częstości nowotwór wątroby po raku wątrobowokomórkowym.

Zapadalność na chorobę rośnie z wiekiem, zwykle jest stwierdzany u osób po 65. roku życia. Choroba rzadko występuje u chorych przed 40. rokiem życia. Rak dróg żółciowych jest częstszy u mężczyzn niż u kobiet.

Zapadalność na raka dróg żółciowych u ludzi wykazuje znaczne zróżnicowanie geograficzne i waha się 0,2–96/100 000 u mężczyzn i 0,1–38/100 000 u kobiet. Choroba najczęściej występuje w krajach wschodnioazjatyckich, a najwyższe ryzyko zachorowania występuje w północnej części Tajlandii, które jest niemal 100-krotnie większe niż w krajach zachodnich. Wysokie ryzyko zachorowania dotyczy również Chin, Korei i Japonii.

Liczne badania dowodzą rosnącej zapadalności na ten nowotwór w ostatnich dekadach i tendencja wzrostowa jest zauważalna w krajach Ameryki Północnej, Europy, Azji oraz Australii. Przyczyny tego zjawiska są niejasne. Być może częściowo przyczyną jest postęp w technikach badań obrazowych pozwalających na postawienie właściwego rozpoznania, aczkolwiek częstość niektórych czynników ryzyka, takich jak infekcje HIV, również wzrosła w tym przedziale czasowym.

W Polsce na 2011 roku na raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych zachorowało 350 kobiet i 270 mężczyzn, co odpowiada zapadalności odpowiednio 0,8/100 000 i 0,9/100 000. Nie ma dokładnych danych dotyczących raka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, szacuje się, że liczba zachorowań nie przekracza 200 przypadków rocznie u obu płci.

Histopatologia

Guz Klatskina, preparat po hemihepatektomii

Rak dróg żółciowych. Po lewej stronie widoczny rak z typowym odczynem desmoplastycznym, w lewym dolnym kwadrancie widoczne prawidłowe hepatocyty, w lewym górnym kwadrancie prawidłowa triada wątrobowa

Rak dróg żółciowych jest drugim pod względem częstości nowotworem złośliwym wątroby u ludzi i stanowi około 15% pierwotnych nowotworów złośliwych tego narządu, choć faktycznie różnice tego odsetka bardzo różnią się geograficznie i w pewnych regionach rak dróg żółciowych stanowi zdecydowaną większość nowotworów złośliwych wątroby u ludzi. Najczęstszym typem histopatologicznym u ludzi jest gruczolakorak, zwykle o dobrym lub średnim zróżnicowaniu (niski G1 i pośredni G2 stopień złośliwości histologicznej).

Rak wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

Rak może wywodzić się z każdej części wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Makroskopowo tworzy kilka odmiennych typów wzrostu. Najczęstszy z nich występujący u około 65% chorych o typie masy(mass-forming type) makroskopowo tworzy szare, szarobiałe, twarde, dobrze odgraniczone, lite zmiany. Rzadziej (6% przypadków) obserwuje się infiltrację wzdłuż naczyń wrotnych powodującą zwężenie zajętych dróg żółciowych i poszerzenie ich powyżej zmiany z zapaleniem dróg żółciowych (typ nacieku okołoprzewodowego, periductal infiltrating type). Rak rzadko (4% przypadków) może wzrastać wewnątrz dróg żółciowych, tworząc polipowatą lub brodawkowatą zmianę wewnątrz światła poszerzonego przewodu żółciowego (typ wzrostu wewnątrzprzewodowego, intraductal-growing type). Mieszany typ wzrostu (mixed pattern) jest drugim najczęściej obserwowanym wzorcem.

Rak wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych wykazuje tendencję do szerzenia się przez naciekanie miąższu wątroby, a także struktury wrotne oraz wzdłuż dróg żółciowych. Już na wczesnym etapie rozwoju choroby stwierdza się inwazję naczyń krwionośnych, co sugeruje wczesną obecność przerzutów.

W porównaniu do raka wątrobowokomórkowego częściej występują przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych. Szerzenie się naczyniami krwionośnymi skutkuje powstawaniem przerzutów odległych, przede wszystkim do płuc, a także do kości, nadnerczy, nerek, śledziony i trzustki. Rzadko stwierdza się intensywne rozprzestrzenianie się w wątrobie wzdłuż przewodów żółciowych.

Gruczolakorak

Jest to najczęstszy podtyp histologiczny raka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, wykazuje znaczną zmienność cech histologicznych i stopnia złośliwości. Na wczesnym etapie choroby częstym obrazem jest dość jednolity wzór rurowy, może być obecny wzór sznurowy i brodawkowaty. Komórki mogą być małe lub duże, sześcienne albo walcowate, ale również bywają pleomorficzne. Większość komórek posiada bladą, eozynofilną cytoplazmę, czasem komórki mogą posiadać obfitą zawartość cytoplazmy, przypominając komórki kubkowe.

Typowy jest obfity desmoplastyczny zrąb. Komórki Ito (komórki gwieździste, komórki okołozatokowe) są włączone do utkania guza i produkując macierz pozakomórkową prowadzą do włóknienia wątroby. Zwykle centralna część guza jest mocno zwłókniała i ubogokomórkowa, podczas gdy w obwodowej części guza jest stwierdzana bardziej nasilona proliferacja komórek nowotworowych.

Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy i płaskonabłonkowy

Są to podtypy spotykane w zaawansowanych przypadkach raka dróg żółciowych. Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy jest to początkowo „czysty” gruczolakorak zawierający istotną ilość elementu płaskonabłonkowego, a rak płaskonabłonkowy pojawia się w późniejszym etapie choroby i zawiera głównie komponent płaskonabłonkowy.

Cholangiolocellular carcinoma

Jest to podtyp zbudowany z małych, regularnych struktur rurowych przypominające kanały Heringa.

Rak śluzowy

Jest to nowotwór zawierający znaczną ilość mucyn, dominuje składnik pozakomórkowy w postaci śluzu. Komórki są rozdęte i zawierają znaczną ilość śluzu otoczone dużymi pozakomórkowymi polami śluzu.

Rak sarkomatoidalny

Jest to podtyp, którego utkanie przypomina mięsaka wrzecionowatokomórkowego, włókniakomięsaka lub niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego. Nowotwór może cechować się bardziej agresywnym przebiegiem.

Rak sygnetowatokomórkowy

Jest to bardzo rzadki podtyp zbudowany z rozdętych komórek z dużymi wodniczkami z mucynami.

Rak śluzowo-naskórkowy

Jest to podtyp zbudowany z wyraźnie przerośniętych jasnych komórek o groniastym lub rurowym wzorze.

Rak zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

Rak zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych jest klasyfikowany na typ guzkowy, polipowaty, włóknisty i rozlany. Typ guzkowy i włóknisty wykazują tendencję do szerokiego naciekania sąsiadujących tkanek. Typ włóknisty charakteryzuje się intensywną reakcją desmoplastyczną. Jest stwierdzany w 70% przypadków guza Klatskina, powoduje okrężne zwężenie przewodów żółciowych oraz szerzenie się podłużne i promieniście wokół przewodu żółciowego, wywołując zwłóknienie otaczających tkanek. Typ guzkowy cechuje się obecnością twardego guzka wystającego z przewodu żółciowego. Typ brodawkowy stwierdza się u około 10% chorych, częściej występuje w dystalnej części przewodów żółciowych. Wzrastając wewnątrz przewodów żółciowych, powoduje wczesne zablokowanie przepływu żółci i pojawienie się objawów choroby.

Gruczolakorak (rak gruczołowy)

W zewnątrzwątrobowych drogach żółciowych najczęściej stwierdza się gruczolaki o dobrym i umiarkowanym zróżnicowaniu. Są zbudowane z długich lub krótkich cewkowych gruczołów utworzonych przez atypowe komórki nowotworowe o różnej wysokości: od sześciennych do walcowatych. W obrębie komórek i gruczołów obecne są mucyny. Około jedna trzecia dobrze zróżnicowanych gruczolaków wykazuje obecność ognisk różnicowania jelitowego zawierających komórki kubkowe i endokrynne.

Podtypami gruczolakoraka jest brodawkowaty rak gruczołowy, gruczolakorak śluzowy, gruczolakorak typu jelitowego, gruczolakorak typu dołeczków żołądkowych i gruczolakorak jasnokomórkowy.

Rak sygnetowatokomórkowy

Jest to podtyp charakteryzujący się obecnością wewnątrzplazmatycznej mucyny przemieszczającej jądro komórkowe w kierunku obwodowym, zwykle jest obecna znaczna ilość zewnątrzkomórkowej mucyny.

Rak gruczołowo-płaskonabłonkowy

Jest to nowotwór składający się z komponentu gruczołowego i płaskonabłonkowego, zwykle jest to nowotwór umiarkowanie zróżnicowany.

Rak płaskonabłonkowy

Jest to nowotwór składający się wyłącznie z komponentu płaskonabłonkowego. W słabo zróżnicowanych guzach wrzecionowate komórki mogą być mylone z mięsakami.

Rak niezróżnicowany

Typowa jest nieobecność struktur gruczołowych, wyróżnia się cztery warianty tego podtypu:

• spindle and giant cell type,
• undifferentiated carcinoma with osteoclast-like giant cells,
• small cell type,
• nodular or lobular type.

Patogeneza

Komórka, z której wywodzi się rak przewodów żółciowych nie jest znana, choć badania wskazują na pluripotencjalną wątrobową komórkę macierzystą. Prawdopodobnie rak przewodów żółciowych rozwija się etapami; od wczesnej hiperplazji i metaplazji, przez dysplazję, aż do raka inwazyjnego, podobnie jak to przebiega w przypadku raka jelita grubego. Uważa się, że w progresji odgrywa znaczenie przewlekłe zapalenie oraz obstrukcja przewodów żółciowych.

Podobnie jak w przypadku innych nowotworów przewodu pokarmowego, za nowotworzenie w komórkach nabłonka dróg żółciowych odpowiada prawdopodobnie szereg mutacji w protoonkogenach i genach supresorowych, aczkolwiek komórkowe mechanizmy prowadzące do neoplazji w nabłonku przewodów żółciowych są stosunkowo słabo poznane. Donoszono o stwierdzeniu mutacji w onkogenach K-ras, c-myc, c-neu, c-erb, c-met i genach supresorowych TP53 i bcl-2 w komórkach nowotworów dróg żółciowych.

Historia naturalna

Rak dróg żółciowych jest wolno rosnącym nowotworem. Choroba rozwija się skrycie, głównym jej objawem jest żółtaczka. Objaw może być wynikiem zewnętrznego ucisku dróg żółciowych przez guz albo wewnątrzprzewodowego typu wzrostu guza. Postać wnękowa i obwodowa raka dróg żółciowych zwykle prowadzi do zablokowania ich światła. Zaleganie żółci sprzyja namnażaniu się flory bakteryjnej, co może doprowadzić do zapalenia dróg żółciowych.

Nowotwór miejscowo szerzy się za pomocą naczyń chłonnych i krwionośnych, wzdłuż nerwów i dróg żółciowych. W wyniku miejscowego szerzenia dochodzi do zajęcia wątroby, trzustki, dwunastnicy, żołądka, jelita grubego i ważnych struktur naczyniowych, w tym żyły wrotnej oraz tętnicy wątrobowej wspólnej. Zajęcie lokalnych węzłów chłonnych jest częste w raku dróg żółciowych. W raku wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych przerzuty w lokalnych węzłach chłonnych są obserwowane w 50–60% przypadków choroby, zwykle pojawiają się w węzłach więzadła wątrobowo-dwunastniczego, okołoaortalnych, tylnej grupy węzłów trzustki i grupy tętnicy wątrobowej wspólnej. Zajęcie węzłów chłonnych w postaci wnękowej stwierdza się u około 50% chorych, najczęściej są to przerzuty do węzłów okołopęcherzykowych, węzłów wzdłuż żyły wrotnej, grupy węzłów tętnicy wątrobowej wspólnej i trzustkowo-dwunastniczych. Przerzuty węzłowe w postaci dystalnej są obserwowane u 55% chorych, są to głównie węzły trzustkowo-dwunastnicze, tętnicy wątrobowej wspólnej, więzadła wątrobowo-dwunastniczego i węzły okołoaortalne. Zajęcie węzłów okołoaortalnych często jest związane z naciekiem miąższu trzustki. Przerzuty odległe pojawiają się w chorobie zaawansowanej miejscowo. Zwykle są stwierdzane w odległych węzłach chłonnych oraz płucach, rzadziej także w otrzewnej, kościach, nadnerczach i nerkach. Chorzy umierają najczęściej w wyniku lokalnego szerzenia się nowotworu i niewydolności wątroby lub ropnego zapalenia dróg żółciowych.

Rozpoznanie

Kliniczne (radiologiczne) rozpoznanie choroby jest stawiane na podstawie badań obrazowych, w których podstawowe znaczenia ma tomografia komputerowa oraz rezonans magnetyczny. Ostateczne rozpoznanie choroby jest stawiane na podstawie badania histopatologicznego lub cytologicznego materiału pobranego w biopsji lub preparatu pooperacyjnego. U chorych z operacyjnym guzem ostateczne rozpoznanie histopatologiczne nie jest konieczne do wdrożenia leczenia chirurgicznego, które wówczas jest stawiane na podstawie badań obrazowych (rozpoznanie kliniczne).

Badania obrazowe

Ultrasonografia

Badanie ultrasonograficzne (USG) jest często stosowane we wstępnej diagnostyce żółtaczki zaporowej. Badanie może uwidocznić poszerzenie wewnątrzwątrobowych lub zewnątrwątrobowych dróg żółciowych, co w przypadku nieuwidocznienia kamieni żółciowych może sugerować obecność masy zwężającej ich światło. W raku wewnątrzwątrobowych dróg żółciowym mogą być widoczne poszerzenia prawego lub lewego przewodu wątrobowego bez widocznej masy nowotworowej. Rzadziej może być widoczne guzowate, nieregularne zwężenia światła przewodu żółciowego lub polipowata masa. Guzy w zewnątrzwątrobowych drogach żółciowych, w tym we wnęce, są trudne do wykrycia w ultrasonografii.

Tomografia komputerowa (TK)

Obraz raka przewodów żółciowych w CT

Tomografia komputerowa może wykazać poszerzenie dróg żółciowych i masę nowotworową, pogrubienie ścian przewodu żółciowego lub wewnątrzprzewodową masę nowotworową. Przed podaniem środka kontrastującego guz jest bardzo słabo widoczny. Guz jest słabo unaczyniony, dlatego nie ulega wzmocnieniu kontrastowemu, ale jest lepiej widoczny na tle dobrze unaczynionej wątroby. Tomografia komputerowa służy do oceny zaawansowania choroby oraz operacyjności choroby, w tym do oceny zajęcia lokalnych węzłów chłonnych, obecności przerzutów odległych oraz zajęcia ważnych naczyń krwionośnych.

Rezonans magnetyczny (MRI)

Rezonans magnetyczny, szczególnie cholangiografia rezonansu magnetycznego, jest rozważany jako badanie z wyboru w diagnostyce raka dróg żółciowych. Metaanaliza wykazała, że MRI wykazuje wysoką, przekraczającą 90%, czułość i swoistość. Badanie znajduje szczególne zastosowanie w ocenie lokalnego zaawansowania guza, zajęcia miąższu wątroby, lokalnych węzłów chłonnych i obecności przerzutów odległych.

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET)

Pozytonowa tomografia emisyjna znajduje zastosowanie w ocenie zaawansowania choroby w diagnostyce obecności przerzutów odległych.

Endoskopia

Obraz raka przewodów żółciowych w endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej. Widoczne zwężenia dróg żółciowych z poszerzeniem proksymalnego odcinka

Guz Klatskina, obraz w cholangiopankreatografii wstecznej

Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ERCP, ECPW)

Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna jest pomocna w ustaleniu obecności i rodzaju przeszkody w drogach żółciowych, umożliwia pobranie wycinka lub wymazu szczoteczkowego, co może pozwolić na ustalenie rozpoznania histopatologicznego przed operacją. Metoda umożliwia implantację stentów lub protez do dróg żółciowych pozwalających na odbarczenie dróg żółciowych i ustąpienie uciążliwego świądu i żółtaczki.

Ultrasonografia endoskopowa (EUS)

Ultrasonografia endoskopowa jest stosowana głównie w celu wykonania celowanej biopsji cienkoigłowej podejrzanej zmiany w celu dostarczenia materiału do badania histopatologicznego i ustalenia rozpoznania histopatologicznego.

Laparoskopia

U części chorych do oceny zaawansowania choroby oraz operacyjności może być przydatna laparoskopia, która pozwala ponadto na pobranie wycinka do badania histopatologicznego.

Markery nowotworowe

W diagnostyce raka dróg żółciowy pewną rolę pełnią markery nowotworowe: CA 19-9, CA 125 i CEA. Markery nie są swoiste dla raka dróg żółciowych i ich podwyższone stężenia jest obserwowane w innych chorobach nowotworowych i nienowotworowych.

CA 19-9 ma największe znaczenie w diagnostyce raka dróg żółciowych. Stężenie CA 19-9 jest podwyższone w ponad 75% przypadków raka dróg żółciowych. Badanie daje fałszywie dodatnie wynik przy różnych chorobach dróg żółciowych. Marker ma niekorzystne znaczenie rokownicze i bywa używany w monitorowaniu skuteczności leczenia. Podwyższone stężenie CA 125 obserwuje się u 40–50% chorych. Marker może być przydatny w diagnostyce różnicowej nienowotworowych i nowotworowych przyczyn niedrożności dróg żółciowych. Podwyższone stężenie CEA towarzyszy 30% przypadkom raka dróg żółciowych. Czułość badania w różnych pracach wynosi 33–84%, a swoistość 33–100%. Jednoczesna ocena stężenia CA 19-9 i CEA podwyższa skuteczność diagnostyczną badań.

Badania laboratoryjne

U chorych z rakiem dróg żółciowych często mogą być stwierdzane cechy cholestazy ze zwiększeniem stężenia fosfatazy alkalicznej (ALP, FA) gamma-glutamylotranspeptydazy (GTTP) oraz bilirubiny z przewagą bilirubiny sprzężonej. Może być obecna podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (ASPAT) i aminotransferazy alaninowej (ALAT).

Leczenie

Leczenie choroby zlokalizowanej

Leczenie raka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

Rak wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych wykazuje tendencje do tworzenia wewnątrzwątrobowych zmian satelitarnych. Całkowita chirurgiczna resekcja zmiany z zachowaniem odpowiedniego marginesu chirurgicznego jest jedyną metodą pozwalającą na wyleczenie. Jednak większość chorych ze względu na zaawansowanie choroby nie kwalifikuje się do leczenia zabiegowego. Celem leczenia chirurgicznego jest usunięcie całego guza pierwotnego. Operacyjność i zakres operacji jest podyktowany względami anatomicznymi, które determinują techniczną możliwość wykonania zabiegu. Zwykle ze względu na znaczne zaawansowanie choroby i dużą masę guza konieczne jest wykonanie lobektomii (usunięcie płata wątroby). Występowanie wewnątrzwątrobowych zmian satelitarnych nie wyklucza możliwości leczenia radykalnego onkologicznie, o ile zmiany nie zajmują przeciwległego płata. Zajęcie obu płatów zwykle uniemożliwia leczenie radykalne, podobnie występowanie pozawątrobowych ognisk choroby zwykle stanowi przeciwwskazanie do radykalnego leczenia chirurgicznego. Uzasadniona jest resekcja węzłów chłonnych wzdłuż żyły wrotnej (limfadenektomia), ponieważ umożliwia dokładną ocenę zaawansowania choroby, ale nie wykazano korzyści terapeutycznych z takiego postępowania.

Niechirurgiczne leczenie miejscowe raka wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

W małych seriach badań oceniono skuteczność ablacji prądem o częstotliwości fal radiowych (ang. radiofrequency ablation, RFA), przezcewnikowej chemioembolizacji tętniczej (ang. transcatheter arterial chemoembolisation, TACE), TACE z wykorzystaniem cząstek opłaszczonych doksorubicyną (ang. drug-eluting bead TACE, DEB-TACE), przeztętniczej radioembolizacji z ⁹⁰Y (ang. transarterial radioembolization, TARE) oraz chemioterapii podawanej do tętnicy wątrobowej.

W badaniu na 17 chorych stwierdzono, że leczenie za pomocą RFA wywoływało medianę przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wynoszącą 32 miesiące i medianę przeżycia całkowitego (OS) 38,5 miesiąca. W badaniu na 37 chorych z rakiem dróg żółciowych leczonych przezcewnikową chemioembolizacją tętniczą za pomocą cisplatyny, doksorubicyny albo mitomycyny C lub przezcewnikową embolizacją tętniczą za pomocą lipidolu albo alkoholu poliwinylowego stwierdzono przydatność metody w kontroli miejscowej choroby i zaobserwowano medianę czasu do progresji (TTP) wynoszącą 8 miesięcy i medianę przeżycia całkowitego 20 miesięcy. W badaniu klinicznym wykazano, że DEB-TACE z użyciem irynotekanu wykazuje podobną skuteczność jak systemowa chemioterapia za pomocą gemcytabiny lub oksaliplatyny i wykazuje przewagę nad TACE z użyciem mitomycyny C. Mediana przeżycia całkowitego chorych leczonych DEB-TACE z zastosowaniem irynotekanu wynosiła 11 miesięcy, a leczonych ogólnoustrojową chemioterapią z użyciem gemcytabiny lub oksaliplatyny 11 miesięcy. W innym małym badaniu stwierdzono przewagę DEB-TACE nad ogólnoustrojową chemioterapią z użyciem programu FOLFOX lub gemcytabiny. W badaniu klinicznym na 17 chorych zaobserwowano martwicę przynajmniej połowy guza u 77% leczonych przeztętniczą radioembolizacją z ⁹⁰Y oraz medianę przeżycia całkowitego wynoszącą 14,9 miesięcy.

Rak zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych

Leczenie chirurgiczne postaci wnękowej jest złożone i wymaga resekcji en block przynajmniej jednego płata wątroby, wycięcie fragmentu zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i limfadenektomii obejmującej okołowrotne węzły chłonnej. Zazwyczaj konieczna jest rozszerzona prawostronna lub lewostronna hepatektomia. Wybór typu zabiegu zależy od przewagi lokalizacji guza, prawostronna hemihepatektomia jest preferowana również przy guzach położonych centralnie. Typowo zmiany typu I, II i IIIa według klasyfikacji Bismutha wymagają prawostronnej hepatektomii, a zmiany IIIb lewostronnej hepatektomii. Prawostronna rozszerzona hemihepatektomia polega na usunięciu prawej połowy wątroby, dolnego fragmentu segmentu IV, tkanek wnęki wątroby oraz płata ogoniastego. Lewostronna rozszerzona hemihepatektomia polega na usunięciu lewej części wątroby, tkanek wnęki wątroby i części płata ogoniastego. Przeciwwskazaniami do operacji jest naciek drugorzędowych dróg żółciowych, zajęcie obu przewodów żółciowych, naciek lub zamknięcie pnia żyły wrotnej, obustronny naciek na odgałęzienia tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej, jednostronny naciek na odgałęzienie tętnicy wątrobowej z przeciwstronnym poszerzeniem przewodów żółciowych, zajęcie otrzewnej lub podejrzenie w badaniach obrazowych zajęcia węzłów chłonnych poza więzadłem wątrobowo-dwunastniczym. Po radyklanej resekcji w postaci wnękowej obserwuje się 20–42% odsetek przeżyć pięcioletnich.

U wybranych chorych przeszczepienie wątroby jest metodą leczenia lokalnie zaawansowanej postaci wnękowej raka dróg żółciowych (bez zajęcia węzłów chłonnych i bez przerzutów odległych). Po przeszczepieniu wątroby z powodu raka dróg żółciowych obserwuje się 25–42% odsetek przeżyć pięcioletnich.

Operacyjne leczenie postaci dystalnej nieobejmującej prawego lub lewego przewodu wątrobowego, który często zajmuje wewnątrztrzustkową część dróg żółciowych polega na pankreatoduodektomii z usunięciem okołoaortalnych węzłów chłonnych. Bardzo rzadko guz występuje na ograniczonym obszarze dróg żółciowych, co pozwala na ich ograniczoną resekcję bez pankreatoduodenektomii. Odsetek pięcioletniego przeżycia po operacji resekcji postaci dystalnej zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych wynosi 16–52%.

Leczenie uzupełniające po zabiegu chirurgicznym

Rola adiuwantowej (uzupełniającej) chemioterapii w leczeniu raka dróg żółciowych jest nieustalona. Może stanowić opcję dla leczenia chorych z granicznie resekowalnym guzem.

Zalecenia NCCN z rakiem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych proponują leczenie adiuwantowe w zależności od radykalności przeprowadzonej operacji:

• w przypadku resekcji R0 chorzy mogą być wyłącznie obserwowani onkologicznie lub może być podana chemioterapia oparta na fluoropirymidynach (5-fluorouracyl, kapecytabina) lub gemcytabinie,
• w przypadku resekcji z mikroskopowym naciekiem raka (resekcja R1) lub zajęcia lokalnych węzłów chłonnych chorzy mogą być leczeni za pomocą chemioterapii opartej na cisplatynie, fluoropirymidynach lub gemcytabinie albo chemioradioterapii opartej na fluoropirymidynach,
• w przypadku resekcji z pozostawieniem choroby rezydualnej (resekcja R2) chorzy mogą być leczeni za pomocą chemioterapii opartej na fluoropirymidynach lub gemcytabinie albo chemioradioterapii opartej na fluoropirymidynach lub wykorzystuje się niechirurgiczne leczenie miejscowe.

Zalecenia NCCN u chorych z rakiem zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych proponują leczenie adiuwantowe w zależności od radykalności przeprowadzonej operacji:

• w przypadku resekcji R0 chorzy mogą być wyłącznie obserwowani onkologicznie lub może być podana chemioterapia oparta na fluoropirymidynach (5-fluorouracyl, kapecytabina) lub gemcytabinie albo leczeni chemioradioterapią opartą na fluoropirymidynach,
• w przypadku resekcji R1 i R2 lub zajęcia lokalnych węzłów chłonnych chorzy mogą być poddani chemioradioterapii opartej na fluoropirymidynach i następnie chemioterapii opartej na fluoropirymidynach lub gemcytabinie albo leczeni za pomocą samodzielnej chemioterapii opartej na fluoropirymidynach w przypadku zajęcia węzłów chłonnych.

W retorspektywnym przeglądzie oceniającym leczenie adiuwantowe 157 chorych z rakiem dróg żółciowych lub pęcherzyka żółciowego zaobserwowano, że leczenie nieznacząco statystycznie wydłuża przeżycie całkowite. Również w przeglądzie statystycznym i metaaanalizie na 6712 chorych z rakiem dróg żółciowych lub pęcherzyka żółciowego stwierdzono nieistotnie statystycznie wydłużenie przeżycia całkowitego. W badaniu III fazy u chorych z pozawątrobowym rakiem dróg żółciowych lub pęcherzyka żółciowego stwierdzono poprawę odsetka pięcioletnie przeżycia wolnego od choroby (DFS) u chorych z rakiem pęcherzyka żółciowego, nie zaobserwowano istotnych statystycznie korzyści z leczenia adiuwantowego u chorych z rakiem dróg żółciowych.

W retrospektywnym badaniu na 168 chorych z rakiem zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych stwierdzono, że chemioradioterapia może poprawić lokalną kontrolę choroby i poprawić przeżycie całkowite w porównaniu do samodzielnego leczenia chirurgicznego. Inne badania wskazują na korzyści z chemioradioterapii u chorych z wysokim ryzykiem nawrotu choroby: resekcji z mikroskopowym naciekiem raka (resekcja R1) oraz przerzutami w lokalnych węzłach chłonnych (cecha N+ klasyfikacji TNM).

Leczenie choroby lokalnie zaawansowanej i przerzutowej

Chemioterapia jest jedyną metodą o udowodnionym wpływie na rokowanie u chorych z nieoperacyjnym, nawrotowym i przerzutowym rakiem dróg żółciowych. Paliatywna chemioterapia powoduje wydłużenie przeżycia całkowitego i poprawę jakości życia chorych.

W zbiorczej analizie 104 badań na 2810 chorych stwierdzono, że chorzy otrzymujący kombinację gemcytabiny i pochodnej platyny (cisplatyna, oksaliplatyna) osiągają wyższe odsetki odpowiedzi obiektywnej i kontroli choroby.

Połączenie gemcytabiny z cisplatyną jest standardem leczenia nieoperacyjnego lub przerzutowego raka dróg żółciowych. Pozostałe schematy oparte na gemcytabinie (gemcytabina z oksaliplatyną, gemcytabina z kapecytabiną, monoterapia gemcytabiną) lub fluoropirymidynach (kapecytabina z cisplatyną, kapecytabina z oksaliplatyną, 5-fluorouracyl z cisplatyną, 5-fluorouracyl z oksaliplatyną, monoterapia 5-fluorouracylem lub kapecytabiną) mają niższy stopień zaleceń (stopień 2A) ze względu na przeprowadzone wyłącznie badania II fazy. U chorych z przeciwwskazaniami do leczenia cisplatyną stosuje się połączenie gemcytabiny z 5-fluorouracylem lub monoterapię gemcytabiną.

W badaniu na 410 chorych wykazano przewagę połączenia gemcytabiny z cisplatyną nad gemcytabiną stosowaną w monoterapii, chorzy leczeni połączeniem osiągnęli wyższe mediany przeżycia wolnego od progresji (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) niż leczeniu gemcytabiną w monoterapii. Podobne wyniki uzyskano w późniejszym badaniu japońskim. W badaniu 40955 EORTC stwierdzono, że połączenie cisplatyny i 5-fluorouracylu wywoływało wyższy odsetek odpowiedzi i dłuższe przeżycie całkowite niż 5-fluorouracyl w wysokiej dawce. W innym badaniu połączenie mitomycyny C z kapecytabiną wykazało przewagę nad połączeniem mitomycyny C z gemcytabiną, wywołując dłuższe przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie całkowite (OS).

Leczenie paliatywne

Celem leczenia paliatywnego jest poprawa jakości życia chorego oraz łagodzenie uciążliwych objawów choroby, szczególnie świądu, żółtaczki i bólu. Często konieczny jest drenaż dróg żółciowych umożliwiający zmniejszenie nasilenia żółtaczki i świądu. Zmniejszenie zalegania żółci w drogach żółciowych może być osiągnięte przez endoskopowe umieszczenie stentu do dróg żółciowych, poprzez drenaż przezskórny lub operacyjny. Ból jest leczony nieopioidowymi i opioidowymi lekami przeciwbólowymi.

Rokowanie

Generalnie w raku dróg żółciowych rokowanie jest bardzo złe, a przeżycie całkowite chorych jest stosunkowo krótkie. U większości chorych rak jest rozpoznawany w stadium zaawansowanym, u 60% chorych raka dróg żółciowych stwierdza się w stadium IV i u 20% w stadium III. Tylko u około 10% chorych może być wykonany radykalnie onkologicznie zabieg chirurgiczny. Mediana przeżycia chorych od rozpoznania wynosi około 24 miesiące, a pięcioletnie przeżycie chorych nie przekracza 10%.

Klasyfikacja TNM

Klasyfikacja TNM jest systemem oceny zaawansowania klinicznego nowotworu.

Bibliografia

• Al B. Benson, Michael I. D’Angelica, Thomas A. Abrams, Steven R. Alberts i inni. Hepatobiliary Cancers. „National Comprehensive Cancer Network”, 2016. 
• F. Eckel, T. Brunner, S. Jelic. Biliary cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. „Ann Oncol”. 22 Suppl 6, Sep 2011. DOI: 10.1093/annonc/mdr375. PMID: 21908502. 
• Vincent T. DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: Devita, Hellman & Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wyd. 8. Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-0-7817-7207-5.
• S.R.S.R. Hamilton S.R.S.R., L.A.L.A. Aaltonen L.A.L.A., Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System, Lyon: IARC Press, 2000, ISBN 92-83-22410-8 [dostęp 2016-01-24] [zarchiwizowane z adresu 2018-07-28] .
• Joseph M. Herman, Timothy M. Pawlik, Charles R. Thomas Jr.: Biliary Tract and Gallbladder Cancer: A Multidisciplinary Approach. Springer Science & Business Media, 2014. ISBN 978-3-642-40558-7.
• Pat Price, Karol Sikora: Treatment of Cancer Sixth Edition. CRC Press, 2014, s. 233. ISBN 978-1-4822-1496-3.