Złożona acyduria malonowa i metylomalonowa

Złożona acyduria malonowa i metylomalonowa (CMAMMA), zwana również złożoną kwasicą malonową i metylomalonową, jest dziedziczną chorobą metaboliczną charakteryzującą się podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego. Niektórzy badacze wysunęli hipotezę, że CMAMMA może być jedną z najczęstszych form kwasicy metylomalonowej, a być może jedną z najczęstszych wrodzonych błędów metabolizmu. Ze względu na rzadkie diagnozowanie, najczęściej pozostaje niewykryta.

Objawy i oznaki

Fenotypy kliniczne CMAMMA są wysoce heterogenne i wahają się od bezobjawowych, łagodnych do ciężkich objawów. Patofizjologia leżąca u podstaw choroby nie jest jeszcze poznana. W literaturze opisywane są następujące objawy:

• kwasica metaboliczna
• śpiączka
• hipoglikemia
• napady
• choroba przewodu pokarmowego
• opóźnienie rozwoju
• opóźnienie mowy
• brak rozwoju
• choroba psychiczna
• problemy z pamięcią
• spadek funkcji poznawczych
• encefalopatia
• kardiomiopatia
• cechy dysmorficzne

Gdy pierwsze objawy pojawiają się w dzieciństwie, są to raczej pośrednie zaburzenia metaboliczne, natomiast u dorosłych są to zwykle objawy neurologiczne.

Przyczyny

CMAMMA można podzielić przyczynowo na dwa odrębne dziedziczone zaburzenia: jedno to niedobór mitochondrialnego enzymu acylo-CoA syntetazy członek rodziny 3, kodowanego przez gen ACSF3 (OMIM#614265); drugie zaburzenie to niedobór malonylo-CoA dekarboksylazy kodowany przez gen MLYCD (OMIM#248360).

Diagnoza

Ze względu na szeroki zakres objawów klinicznych i w dużej mierze prześlizgiwanie się przez programy badań przesiewowych noworodków, uważa się, że CMAMMA jest schorzeniem słabo rozpoznawanym.

Programy badań przesiewowych noworodków

Ponieważ CMAMMA spowodowana przez ACSF3 nie powoduje nagromadzenia metylomalonylo-CoA, malonylo-CoA lub propionyl-CoA, ani też nie są widoczne nieprawidłowości w profilu acylokarnitynowym, CMAMMA nie jest wykrywana przez standardowe programy badań przesiewowych noworodków na podstawie krwi.

Szczególnym przypadkiem jest prowincja Quebec, w której oprócz badania krwi wykonuje się również badanie moczu w 21 dniu po urodzeniu w ramach programu Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program. To sprawia, że prowincja Quebec jest interesująca dla badań CMAMMA, ponieważ reprezentuje jedyną na świecie kohortę pacjentów bez błędu selekcji.

Stosunek kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego

Obliczając stosunek kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu, można wyraźnie odróżnić CMAMMA od klasycznej kwasicy metylomalonowej. Dotyczy to zarówno osób reagujących na witaminę B12, jak i niereagujących na nią w kwasicy metylomalonowej. Zastosowanie wartości kwasu malonowego i metylomalonowego z moczu nie jest odpowiednie do obliczenia tego stosunku.

W CMAMMA z powodu ACSF3 poziom kwasu metyloamonowego przewyższa poziom kwasu malonowego. Natomiast w CMAMMA spowodowanym niedoborem dekarboksylazy malonylo-CoA jest odwrotnie.

Badania genetyczne

CMAMMA można zdiagnozować na podstawie analizy genów ACSF3 i MLYCD. Rozszerzony screening nosicielstwa w trakcie leczenia niepłodności może również zidentyfikować nosicieli mutacji w genie ACSF3.

Linki zewnętrzne

Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa w Orphanet