Chelatacja (terapia chelatacyjna) – metoda terapeutyczna polegająca na, najczęściej pozajelitowym (dożylnym), niekiedy doustnym, podawaniu czynników chelatujących (chelatorów); powszechnie akceptowana w medycynie przy zatruciu metalami ciężkimi, w celu usunięcia ich z organizmu i przy hiperkalcemii lub zatruciu preparatami naparstnicy, w celu obniżenia poziomu wapnia (następuje związanie jonów metalu w usuwany z organizmu chelat, chelatorami są często chelaty metalu o niższym powinowactwie chemicznym do liganda niż metal usuwany, w przypadku metali ciężkich - wapnia, w przypadku wapnia - sodu, następuje uwolnienie metalu o niższym powinowactwie i związanie o wyższym); bardziej kontrowersyjnym wskazaniem są różnorodne formy schorzeń miażdżycowych układu sercowo-naczyniowego, m.in. choroba wieńcowa (podaje się wówczas jako chelator sól dwusodową EDTA we wlewach kroplowych).
Stosowanie terapii chelatacyjnej w innych przypadkach niż konieczność usunięcia nadmiaru kationów metalu uważane jest za kontrowersyjne, ponieważ nie ma wystarczających danych o jej skuteczności uzyskanych w badaniach klinicznych. W 2003 rozpoczęły się zakrojone na pięć lat badania kliniczne nad tą terapią w chorobie wieńcowej prowadzone przez amerykańskie Narodowe Centrum Medycyny Komplementarnej i Alternatywnej (NCCAM). We wrześniu 2008 zostały one zawieszone po przeprowadzonym śledztwie w sprawie niedokładnego informowania pacjentów o możliwych skutkach ubocznych eksperymentu.
W roku 2013 opublikowano wyniki badań nad skutecznością terapii chelatacyjnej, prowadzone na grupie ponad 1700 pacjentów, którzy przebyli w przeszłości zawał serca. Stwierdzono umiarkowany, ale statystycznie znaczący korzystny skutek terapii chelatacyjnej. Szef zespołu badawczego, Gervasio A. Lamas z Centrum Medycznego Mount Sinai z Miami na Florydzie, stwierdził, że „badania pokazały, że terapia chelatacyjna może być bezpiecznie prowadzona, gdy są stosowane sztywne wskaźniki kontroli jakości i że w tych warunkach terapia przynosi umiarkowaną korzyść”. Dyrektor NHLBI, Gary H. Gibbons, wskazał na potrzebę dalszych badań tej metody.
Po wejściu w 2013 roku w życie wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) dotyczących stabilnej choroby wieńcowej (ChW) w roku 2014 opublikowano uaktualnienie wytycznych towarzystw kardiologicznych amerykańskich i kanadyjskiego. Terapia chelatująca w leczeniu chorób na podłożu miażdżycowym i w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych awansowała w nich z klasy III (nieprzydatna/nieskuteczna) do klasy IIb/B (dane potwierdzające skuteczność pochodzą z pojedynczego badania klinicznego z randomizacją lub z kilku dużych badań bez randomizacji). Pojedyncze badanie z randomizacją wykazało granicznie istotne zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych w grupie aktywnie leczonej.
Skutki uboczne chelatacji mogą obejmować: hipokalcemię, nadczynność przytarczyc i zmniejszony poziom ferrytyny we krwi – dotyczą chelatacji deferoksyaminą, dotyczy chelatacji EDTA: arytmia, nudności, dolegliwości ze strony układu pokarmowego, bóle głowy, zmęczenie, poczucie osłabienia. Możliwe jest również działanie toksyczne na nerki.
Historia
Odkrycie reakcji i pierwsze zastosowania
Teorię wiązań metal-ligand, która stała się podstawą praktycznych zastosowań chelatacji w przemyśle i medycynie opracował w 1893 Alfred Werner, a rozwinęli w 1920 Morgan i Drew. W latach 30. XX wieku reakcje chelatacji były już powszechnie stosowane. Na przykład w przemyśle tekstylnym jako chelator wapnia był stosowany kwas cytrynowy. Sole tego kwasu używane były w medycynie (laboratoryjnej analityce medycznej i transfuzjologii) jako antykoagulant. W Niemczech opracowano pierwszą metodę syntezy kwasów poliaminokarboksylowych, jednym z których był EDTA (patent 1935). Bersworth opracował udoskonaloną metodę syntezy EDTA (patent 1943). EDTA zaczęto stosować jako antykoagulant.
Terapia chelatacyjna jako terapia antytoksyczna
We wczesnych latach 40. XX wieku po raz pierwszy zastosowano czynnik chelatujący (cytrynian sodu) w terapii pacjentów z zatruciem ołowiem. W 1945 opracowano metodę stosowania czynnika chelatującego (2, 3 - dimerkaptopropanolu) jako antidotum przeciwko gazowi bojowemu zawierającego arsen - luizytowi (tzw. BAL - British Anti-Lewisite). We wczesnych latach 50. XX wieku zaczęto stosować do usuwania ołowiu z organizmu sól wapniową EDTA, a jako terapię w hiperkalcemii sól dwusodową EDTA. Badano także możliwości stosowania czynników chelatujących, w tym EDTA do przyspieszenia usuwania z organizmu substancji (a zwłaszcza metali ciężkich) promieniotwórczych (przy skażeniu promieniotwórczym). Na przełomie lat 50. i 60. XX wieku zaczęto badać możliwość stosowania soli sodowej EDTA w terapii zatrucia naparstnicą.
Wczesne próby oceny niebezpieczeństwa terapii chelatacyjnej (nefrotoksyczności EDTA)
Ze względu na to, iż EDTA nie jest metabolizowany w organizmie, lecz wydalany w postaci niezmienionej przez nerki istotna jest w zasadzie jedynie ocena jego nefrotoksyczności. W 1952 Bauer i współpracownicy stwierdzili ostrą i podostrą toksyczność soli sodowej i wapniowej EDTA stosowanych w dawkach 10 g, w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (czyli w dawce ponad trzykrotnie wyższej od obecnie stosowanej dawki terapeutycznej i przy odmiennym niż stosowany obecnie sposobie podawania). W 1955 potwierdzono zmiany patologiczne przy takim stosowaniu soli sodowej EDTA w terapii hiperkalcemii, a w 1956 i następnych nefrotoksyczność przy podobnie stosowanej soli wapniowej EDTA w zatruciu metalami ciężkimi. W 1963 Foreman obszernie opisał toksyczność EDTA przy takim dawkowaniu. Jednakże autorzy późniejszych prac stwierdzali, że prawidłowo dawkowany i podawany EDTA jest całkowicie bezpieczny.
Pierwszy okres stosowania terapii chelatacyjnej w schorzeniach miażdżycowych
Od 1953 dr Norman Clarke i jego współpracownicy ze Szpitala Opatrzności Bożej z Detroit, opierając się na tym, że wapń stanowi istotną część płytki miażdżycowej, a sól dwusodowa EDTA chelatuje wapń, zaczęli stosować terapię chelatacyjną tym związkiem u chorych ze schorzeniami miażdżycowymi układu sercowo-naczyniowego. W 1956 spośród 20 pacjentów z dusznicą bolesną (angina pectoris) poddanych terapii chelatacyjnej z użyciem EDTA, u 19 stwierdzili "znaczącą (remarkable) poprawę". W 1960 Kitchell i Meltzer ze Szpitala Prezbiteriańskiego w Filadelfii opublikowali pracę przedstawiającą dobre wyniki przy stosowaniu terapii chelatacyjnej w chorobie wieńcowej. Aczkolwiek u żadnego z 10 pacjentów bezpośrednio po podaniu serii 20 wlewów EDTA nie stwierdzili poprawy, to po 3 miesiącach od kuracji poprawę tę stwierdzili u 9 z 10 pacjentów. Autorzy ci potwierdzili skuteczność i wartość terapii w kolejnym artykule, a następnie w oparciu o materiał z 2000 wlewów u 81 pacjentów w okresie 2 lat donieśli o niskiej toksyczności EDTA (nie stwierdzili żadnych istotnych efektów toksycznych przy prawidłowym dawkowaniu - 3 g w roztworze 0,5%, we wlewie powolnym 2,5 - 3 h). Ich praca potwierdziła pogląd Sevena opublikowany w zbiorze materiałów z dwu sympozjów poświęconych terapii chelatacyjnej, że dzienna dawka terapeutyczna nie powinna przekroczyć 50 mg/kg m. c., a szybkość podawania 16,6 mg/min.
Oceny negatywne terapii chelatacyjnej w schorzeniach miażdżycowych układu sercowo-naczyniowego i ich analiza
1. Artykuł Kitchella i współpracowników.
W kwietniu 1963 Kitchell i wsp. opublikowali artykuł, w którym, wbrew swoim wcześniejszym publikacjom, krytycznie odnoszą się do terapii chelatacyjnej. Przedstawiają w nim 38 pacjentów (10 z pracy i 28 późniejszych). Wskazują, że choć po 3 miesiącach po kuracji 20 wlewów EDTA 71% wykazało poprawę subiektywną, 64% obiektywną poprawę tolerancji na wysiłek, a 42% poprawę obrazu EKG, to terapia nie była skuteczna, gdyż po 18 miesiącach od kuracji większość pacjentów wykazała ponowne pogorszenie, a jedynie 42% nadal wykazywało poprawę. Jednak Cranton i Frackelton wskazują, że dane przedstawione w tym artykule nie upoważniają do takiego wniosku.
2. Badania heidelberskie.
W 1985 przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych na zlecenie niemieckiej firmy farmaceutyczniej Thiemann AG przez Uniwersytet w Heidelbergu. Porównano w nich grupę pacjentów z chromaniem przestankowym, którzy otrzymali 20 wlewów EDTA, z grupą, która otrzymywała preparat firmy Thiemann - bencyklan. Bezpośrednio po kuracji u pacjentów pierwszej grupy maksymalny dystans przebyty bez bólu (MWD) zwiększył się o 70%, a drugiej o 76%, co uznano za wynik nieznaczący statystycznie. Rezultaty badania prezentowano jako porównanie chelatacji z placebo, co nie było prawdą, bo bencyklanu za placebo uznać nie sposób. Nie opublikowano wyników pacjentów po 12 tygodniach od kuracji, gdy w pierwszej grupie dystans zwiększył się do 182% (czyli o dalsze 12% wartości wyjściowej), podczas gdy w drugiej już się nie zwiększył. Poza tym dane 4 pacjentów z pierwszej grupy, o najwyższym przyroście dystansu, nie zostały uwzględnione w obliczeniach statystycznych. Po uwzględnieniu tych danych średni wzrost dystansu w pierwszej grupie wynosi 400%, 5 razy więcej niż w drugiej.
3. Badania duńskie.
W latach 1991 - 1992 opublikowano wyniki badań grupy duńskich chirurgów naczyniowych. 153 pacjentów z chromaniem przestankowym podzielono na otrzymujących EDTA i otrzymujących placebo (roztwór soli fizjologiczniej). W pierwszej grupie przed kuracją średni MWD wynosił 119 m, w drugiej 157 m. Po kuracji MWD w pierwszej grupie wzrósł o 51,3%, do 170 m, w drugiej o 23,6%, do 194 m. Autorzy uznali różnicę między grupami za nieznaczącą statystycznie. Jednak Duński Komitet Dochodzeń w sprawie Nieuczciwości w Nauce stwierdził nieprawidłowości w przeprowadzeniu tych badań. Cranton i Frackelton sądzą, że mimo wykazanego tendencyjnego doboru grup (grupa otrzymująca placebo miała przed kuracją wyraźnie większy MWD), wyniki wcale nie potwierdzają wniosków autorów, a raczej przemawiają na korzyść chelatacji.
4. Badania nowozelandzkie.
W 1994 w Szkole Medycznej Otago w Dunedin w Nowej Zelandii przeprowadzono badania porównujące grupę pacjentów z chromaniem przestankowym, którzy otrzymali 20 wlewów EDTA, z grupą pacjentów, którzy otrzymali placebo. MWD w grupie otrzymującej EDTA wzrósł o 25,9%, a w grupie z placebo o 14,8%, co uznano za wynik nieistotny statystycznie. Jednak analiza danych z badań wykazała, że wzrost w grupie z placebo był wynikiem poprawy u tylko jednego pacjenta, u którego z nieznanych przyczyn MWD zwiększył się o prawie 500 m. Bez tego pacjenta MWD w grupie z placebo nie tylko nie wzrósł, ale zmniejszył się w porównaniu ze stanem sprzed kuracji, co jest wynikiem bardzo istotnym statystycznie.
Współczesne badania efektów terapii chelatacyjnej.
Badania autorskie.
1. Poczynając od 1982 opublikowana została seria artykułów McDonagha, Rudolpha i Cheraskina prezentująca wyniki badań nad wpływem terapii chelatacyjnej EDTA na liczne wskaźniki laboratoryjne i kliniczne.
Pozytywny skutek terapii został wskazany w odniesieniu do:
- HDL - cholesterolu
- cholesterolu całkowitego
- stosunku cholesterol całkowity/HDL - cholesterol
- kreatyniny osoczowej
- azotu mocznikowego w krwi
- zależności częstości akcji serca od wysiłku
- skurczowego ciśnienia tętniczego
2. Badano metodą okulocerebrowaskulometryczną zmianę w zwężeniu naczyń mózgowych (poprawa średnio o 18%, 88% pacjentów wykazywało poprawę przepływu naczyniowego) i metodą Dopplera zmianę wskaźnika kostkowo-ramiennego skurczowego ciśnienia tętniczego u pacjentów ze zwężeniem naczyń obwodowych kończyn dolnych.
3. Casdorph opublikował artykuły wskazujące na skuteczność terapii chelatacyjnej w miażdżycy naczyń wieńcowych, zaburzeniu krążenia mózgowego i zaburzeniach krążenia obwodowego w kończynach (4 pacjentów zagrożonych amputacją).
4. Za wartościową w miażdżycy terapię chelatacyjną uważali autorzy badań w Związku Radzieckim i Czechosłowacji.
5. Olszewer i Carter przedstawili wyniki terapii chelatacyjnej u 2870 pacjentów, stosując zarówno obiektywne, jak i subiektywne kryteria poprawy. Pacjenci z niedokrwienną chorobą serca wykazali poprawę w 93,5% przypadków, z chorobami naczyń obwodowych w 98,6%, a ze schorzeniami naczyń mózgowych w 54%. Ci sami autorzy przedstawili też wyniki pilotażowego, na niewielkiej grupie, badania metodą podwójnie ślepej próby zastosowania EDTA w chorobach naczyń obwodowych.
6. Blumer i Cranton stwierdzili, że z grupy 50 pacjentów poddanych terapii chelatacyjnej solą wapniową EDTA (ze względu na narażenie na kontakt z ołowiem) w trakcie następnych 18 lat tylko 1 zmarł na chorobę nowotworową, podczas gdy z grupy kontrolnej, liczącej 172 osoby, na choroby nowotworowe zmarło 30.
Metaanalizy.
W 1993 opublikowano metaanalizę 19 opublikowanych artykułów obejmujących 22765 pacjentów, z których 87% wykazało kliniczną poprawę w kryteriach obiektywnych, ze współczynnikiem korelacji 0,88 między terapią chelatacyjną EDTA a poprawą.
W 1994 opublikowano metaanalizę 32 nieopublikowanych zestawów danych obejmujących 1241 pacjentów, z których poprawę wykazało 88%, z identycznym współczynnikiem korelacji 0,88.
Autyzm
Chelatacja została niesłusznie wypromowana jako efektywna metoda w terapii autystów, zaś rodzice otrzymują fałszywe diagnozy zatrucia metalami, by móc poddać się tej procedurze. Według danych z 2008 roku, do 7% dzieci z autyzmem zostało poddanych chelatacji. Rodzice albo poddają swoje dzieci leczeniu zatrucia ołowiem, rtęcią lub innym metalem, albo kupują niepoddane regulacjom suplementy, w szczególności DMSA (kwas dimerkaptobursztynowy) i kwas liponowy. Aspies For Freedom, organizacja walcząca o prawa osób ze spektrum autyzmu, uznaje chelatację za nieetyczną i potencjalnie szkodliwą. Istnieje niewiele badań, które wspierałyby hipotezę o skuteczności chelatacji w terapii autyzmu.
Współczesne badania ewentualnych, nerkowych skutków ubocznych terapii chelatacyjnej - nefrotoksyczności.
Zarówno prace oceniające wpływ EDTA na funkcję nerek przez badanie kreatyniny osoczowej i azotu mocznikowego w krwi (BUN), jak i przez badanie klirensu kreatyniny, nie wykazały, przy właściwym dawkowaniu, żadnego wpływu nefrotoksycznego, a nawet badania klirensu kreatyniny wykazały niewielką poprawę funkcji nerek po kuracji. Jednakże możliwe jest profilaktyczne monitorowanie funkcji nerek podczas terapii.
Bibliografia
- Elmer M. Cranton, M.D. (red.): A Textbook on EDTA Chelation Therapy. Wyd. 2. Hampton Roads Publishing Company, Inc., 2001. ISBN 978-1-57174-253-7.
