Farmakofor – model określający przestrzenne rozmieszczenie atomów oraz grup funkcyjnych niezbędnych do związania się związku chemicznego z receptorem oraz do wykazywania aktywności biologicznej, mający zastosowanie w poszukiwaniu nowych leków.
Definicja IUPAC
Zgodnie z definicją IUPAC (1998) jest to zespół cech sterycznych i elektronowych koniecznych do osiągnięcia optymalnych oddziaływań supramolekularnych ze specyficzną strukturą biologiczną (receptorem), niezbędnych do wyzwolenia (lub zablokowania) jej biologicznej odpowiedzi.
Budowa farmakoforu
Farmakofor zbudowany jest jedynie z elementów odgrywających istotną rolę w oddziaływaniach międzycząsteczkowych oraz aktywności biologicznej, takich jak atomy szczególnych typów (np. atom siarki, atom azotu), określone grupy chemiczne (np. grupa karboksylowa, grupa aminowa, grupa fenylowa) bądź też grupy o szczególnych funkcjach (np. donor lub akceptor protonu w wiązaniu wodorowym, grupa elektrofillowa lub nukleofilowa, grupa hydrofilowa lub grupa hydrofobowa).
Etapy budowania farmakoforu
Budowanie farmakoforu można podzielić na następujące etapy:
- przygotowanie danych – analiza struktury chemicznej jak najbardziej różnorodnej grupy związków chemicznych o największej aktywności dla tego samego miejsca wiążącego, przypisanie typów i ładunków poszczególnym atomom oraz ustalenie, czy dana grupa funkcyjna będzie donorem, czy też akceptorem protonu wiązania wodorowego,
- przeszukiwanie przestrzeni konformacyjnej – większość aktywnych cząsteczek jest elastycznymi molekułami i może przyjmować praktycznie nieskończoną liczbę kształtów, więc dla potrzeb modelowania molekularnego analizę ogranicza się do konformacji o najniższych energiach potencjalnych (można również rozważać grupy konformacji),
- wybór elementów i zakodowanie struktury molekuł – wybór z każdej cząsteczki elementów mogących być elementem farmakoforu w postaci punktów skojarzonych ze środkiem ciężkości atomów tego elementu,
- generowanie farmakoforów – najpierw poszukuje się dwóch cech farmakoforycznych (elementów i ustalonych odległości między nimi) wspólnych dla wszystkich badanych związków chemicznych, następnie dodaje się kolejne elementy, aż do znalezienia maksymalnej (lub z góry określonej) liczby cech wspólnych dla wszystkich badanych związków chemicznych.
W wyniku procedury budowania farmakoforu, którą można przeprowadzać przy użyciu różnych programów komputerowych oraz różnych algorytmów, zostaje zwykle zbudowanych więcej niż jedna propozycja farmakoforu.
Zastosowania
Określenie farmakoforu znajduje zastosowanie na różnych etapach projektowania leków (natomiast jest kluczowym etapem projektowania leków w przypadku, gdy brakuje danych dotyczących budowy receptora):
- poszukiwanie w komputerowych bankach związków chemicznych potencjalnych nowych związków wiodących,
- tworzenia nowego zbioru związków aktywnych dla określonego receptora,
- optymalizacji związków wiodących,
- ustalenie ilościowej zależności między strukturą a aktywnością metodami 3D-QSAR.
Ograniczenia metody
Ograniczeniami metody poszukiwania nowych leków poprzez określenie farmakoforu przy użyciu oprogramowania komputerowego do modelowania molekularnego są:
- brak dobrych metod oceny znalezionych potencjalnych związków wiodących, a w szczególności brak możliwości oceny kształtu szkieletu molekularnego, co może prowadzić do znajdywania substancji doskonale dopasowanych w zakresie farmakoforu przy całkowitym braku jej aktywności biologicznej,
- ograniczenia komputerowych baz danych związków chemicznych, które zawierają tylko część możliwych konformacji, co może prowadzić do ominięcia poszukiwanego związku wiodącego,
- brak zdefiniowanej metody określania farmakoforu, co – zależnie od przyjętych założeń – może prowadzić do znalezienia różniących się od siebie farmakoforów i w konsekwencji do określenia zupełnie odmiennych związków wiodących.
Historia
Pierwszym, który opisał koncepcję grup funkcyjnych przenoszących właściwości leku, był Paul Erlich. Zamieścił ją w swojej pracy dyplomowej na zakończenie studiów medycznych w 1878 roku. Koncepcję molekularnej sieci przenoszącej biologiczną aktywność zamiast zbioru konkretnych grup funkcyjnych podał w 1960 roku Fred Warren Schueler. W 1967 roku Monty Kier opublikował pierwszy farmakofor agonistów receptorów muskarynowych, a w 1971 roku po raz pierwszy użył terminu farmakofor. Pierwszy program komputerowy do rozpoznawania grup farmakoforowych został opracowany w 1974 roku przez zespół w składzie Peter Gund, W. Todd Wipke oraz Robert Langridge na Uniwersytecie Princeton pod nazwą MOLPAT. Współczesną definicja farmakoforu została określona w 1977 roku przez Petera Gunda i rozwinięta w 1980 roku przez Christine Humblet oraz Garlanda Marshalla.
Bibliografia
- Graham Patrick: Chemia Leków. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 2013. ISBN 978-83-01-14337-4.