Kostniakomięsak

Kostniakomięsak

Obraz histologiczny kostniakomięsaka
Klasyfikacje
ICD-10	C40 Nowotwór złośliwy kości i chrząstki stawowej kończyn
C40.0	Łopatka i kości długie kończyny górnej
C40.1	Kości krótkie kończyny górnej
C40.2	Kości długie kończyny dolnej
C40.3	Kości krótkie kończyny dolnej
C40.8	Zmiana przekraczająca granice jednego umiejscowienia w obrębie kości i chrząstki stawowej kończyn
C40.9	Kości i chrząstki stawowe kończyn, umiejscowienie nieokreślone
ICD-10	C41 Nowotwór złośliwy kości i chrząstki stawowej o innym i nieokreślonym umiejscowieniu
C41.0	Kości czaszki i twarzy
C41.1	Żuchwa
C41.2	Kości kręgosłupa
C41.3	Żebra, mostek i obojczyk
C41.4	Kości miednicy, kość krzyżowa i guziczna
C41.8	Zmiana przekraczająca granice jednego umiejscowienia w obrębie kości i chrząstek stawowych
C41.9	Kości i chrząstki stawowe, umiejscowienie nieokreślone

{{Choroba infobox}} Przestarzałe pola: "MeshYear".

Kostniakomięsak, mięsak kościopochodny (łac. osteosarcoma) – grupa pierwotnych nowotworów złośliwych wywodzących się z prymitywnych komórek mezenchymatycznych klasyfikowanych do grupy pierwotnych wrzecionowatokomórkowych mięsaków tkanki kostnej produkujących osteoid.

Kostniakomięsak u ludzi jest stosunkowo rzadkim nowotworem, większość zachorowań dotyczy młodzieży i młodych dorosłych. Kostniakomięsak występuje również u licznych gatunków zwierząt. Nowotwór zwykle pojawia się w kościach długich w pobliżu płytki wzrostu, szczególnie w obrębie kości udowej, kości piszczelowej i kości ramiennej. Nowotwór cechuje się dwoma szczytami zapadalności, pierwszym związanym z dorastaniem i skokiem wzrostowym oraz drugim przypadającym na wiek starszy. Typowymi objawami klinicznymi kostniakomięsaka jest ból, obecność rozpierającej masy i obrzęk okolicy guza.

Pierwszym etapem diagnostyki kostniakomięsaka jest zdjęcie rentgenowskie w dwóch płaszczyznach; dopiero wówczas, gdy nie można wykluczyć mięsaka kości, konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego. Po postawieniu rozpoznania radiologicznego mięsaka kości konieczne jest przeprowadzenie biopsji guza, co pozwala dostarczyć materiału do badania histopatologicznego, które umożliwia ostateczne rozpoznanie kostniakomięsaka.

Stopień zaawansowania choroby warunkuje stosowane metody leczenia. W etapie choroby zlokalizowanej leczenie jest oparte o postępowanie chirurgiczne w skojarzeniu z chemioterapią okołooperacyjną. Leczenie chirurgiczne polega na radykalnej resekcji pierwotnego guza nowotworowego wraz z otaczającymi go i innymi potencjalnie zanieczyszczonymi komórkami nowotworowymi tkankami. Leczenie radykalne może polegać na operacji zachowującej kończynę albo wymagać jej amputacji. Skojarzenie leczenia chirurgicznego z okołooperacyjną chemioterapią prowadzi do znacznego zwiększenia odsetku przeżyć pięcioletnich. Leczenie okołooperacyjne polega na podaniu kilku kursów neoadiuwantowej chemioterapii mającej za zadanie ułatwienie lub umożliwienie leczenia chirurgicznego, następnie wykonania radykalnej operacji uzupełnionej kilkoma cyklami chemioterapii adiuwantowej. W chorobie przerzutowej lub zaawansowanej miejscowo podstawową metodą leczenia jest chemioterapia oparta o doksorubicynę, cisplatynę i metotreksat w wysokich dawkach.

Objawy kliniczne

Typowym objawem klinicznym kostniakomięsaka jest ból, obecność rozpierającej masy i obrzęk okolicy guza. Ból początkowo może mieć charakter przerywany, tępy i pojawiać się podczas aktywności fizycznej. W późniejszym etapie ból stopniowo narasta w kolejnych miesiącach i występuje również w spoczynku, typowo jest silniejszy w nocy. Często objawy bólowe są przypisywane znacznie częstszym tzw. bólom wzrostowym, które jednak nigdy nie mają charakteru ciągłego, a raczej przerywany i sporadyczny, pojawiając się kilka razy w ciągu miesiąca, zwykle w godzinach wieczornych lub nocnych, a ból jest słabo zlokalizowany i nie powoduje upośledzenia funkcji kończyny. Objawy często są wiązane z wcześniejszym urazem danej okolicy, ale faktycznie uraz zwraca uwagę na chorą okolicę.

Obrzęk okolicy guza jest stwierdzany u 50% chorych, stwierdza się wówczas przekrwienie, zwiększoną ciepłotę i obrzęk tkanek nad zmianą. Wysięk w stawie jest rzadki i sugeruje naciek stawu. Zakres ruchomości kończyny może być zmniejszony, szczególnie w zaawansowanych przypadkach. Rzadziej u 5–10% chorych choroba jest rozpoznawana z powodu złamania patologicznego. W wyniku krwotoku z guza może dojść do bardzo szybkiego powiększenia się zmiany.

Objawy ogólnoustrojowe, na przykład gorączka i spadek masy ciała, rzadko występują w kostniakomięsaku. W badaniu fizykalnym często stwierdza się bolesność palpacyjną w rzucie guza i wyczuwalny nieprzesuwalny guz połączony z kością.

U 40% chorych obserwuje się podwyższoną aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP), a u 30% chorych podwyższoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH).

Epidemiologia

Kostniakomięsak jest najczęstszym mięsakiem kości u ludzi. Zapadalność na świecie na ten nowotwór nie różni się znacząco.

Zdecydowaną większość chorych (75%) stanowią osoby pomiędzy 15–25. rokiem życia. Kostniakomięsak stanowi 10% nowotworów litych u osób w wieku nastoletnim. Pod względem częstości stanowi ósmy nowotwór złośliwy wieku dziecięcego.

Przed 5. rokiem życia nowotwór występuje bardzo rzadko, następnie zapadalność stale wzrasta. Szczyt zapadalności przypada na okres dojrzewania, u mężczyzn około 15–19. roku życia i u kobiet około 10–14. roku życia. W grupie wiekowej poniżej 25. roku życia roczna zapadalność wynosi 3–5/1 000 000 u mężczyzn i 2–4/1 000 000 u kobiet. Wcześniejszy wiek szczytu zapadalności u kobiet jest tłumaczony wcześniejszym wiekiem dojrzewania i wcześniejszym skokiem wzrostowym. Wśród osób pomiędzy 25. i 59. rokiem życia zapadalność osiąga plateau i roczna zapadalność u mężczyzn wynosi 1,5–2,5/1 000 000 rocznie i u kobiet 0,5–2/1 000 000 rocznie. Drugi szczyt zapadalności pojawia się u osób po 60. roku życia, w tej grupie wiekowej roczna zapadalność u mężczyzn wynosi 2,5–5/1 000 000 rocznie i u kobiet 1,5–4/1 000 000 rocznie. W tej grupie wiekowej kostniakomięsak jest związany z wcześniejszą radioterapią, chorobą Pageta, choć u połowy chorych nie stwierdza się tych czynników przyczynowych. Mężczyźni chorują 1,4-raza częściej niż kobiety, choć w grupie wiekowej poniżej 15. roku życia obserwuje się niewielką przewagę kobiet, a u chorych po 65. roku życia zapadalność u obu płci jest zbliżona.

W Polsce rocznie rozpoznaje się 60–100 przypadków kostniakomięsaka, co przekłada się na zapadalność na poziomie 2–3/1 000 000. 80% zachorowań przypada na 1. i 2. dekadę życia i blisko 20% na 6. i 7. dekadę.

Typy histopatologiczne

Kostniakomięsak jest nowotworem złośliwym charakteryzującym się bezpośrednim i pierwotnym wytwarzaniem przez komórki nowotworowego osteoidu lub niedojrzałej tkanki kostnej. Nowotwory złośliwe kości w klasyfikacji WHO są dzielone następująco:

• kostniakomięsak klasyczny (ang. conventional osteosarcoma, w ICD-O 9180/3 kostniakomięsak, bliżej nieokreślony ang. osteosarcoma, not otherwise specified),
  • osteoblastyczny (ang. osteoblastic osteosarcoma, ICD-O 9180/3),
  • chondroblastyczny (ang. chondroblastic osteosarcoma, ICD-O 9181/3),
  • fibroblastyczny (ang. fibroblastic osteosarcoma, ICD-O 9182/3),
• kostniakomięsak teleangiektyczny (naczyniakowaty; ang. teleangiectatic osteosarcoma, ICD-O 9183/3),
• kostniakomięsak drobnokomórkowy (ang. small cell osteosarcoma, ICD-O 9185/3),
• kostniakomięsak przykostny (ang. parosteal osteosarcoma, ICD-O 9192/3),
• kostniakomięsak okostnowy (ang. periosteal osteosarcoma, ICD-O 9193/3),
• kostniakomięsak powierzchniowy o wysokim stopniu złośliwości (wewnątrzkorowy; ang. high grade surface osteosarcoma, ICD-O 9194/3),
• kostniakomięsak wewnątrzkostny o niskim stopniu złośliwości (śródkostny; ang. intraosseous low grade osteosarcoma; low grade central osteosarcoma, ICD-O 9187/3).

Kostniakomięsak pozaszkieletowy (pozakostny) (ang. extraskeletal osteosarcoma, ICD-O 9180/3) jest postacią zaliczaną do mięsaków tkanek miękkich.

Dodatkowo w klasyfikacji WHO kostniakomięsaki dzieli się na kostniakomięsaki centralne i powierzchniowe.

Kostniakomięsak może być zlokalizowany w obrębie dowolnej kości, jednak najczęściej występuje w przynasadach kości długich, szczególnie w dalszej części kości udowej, bliższej części kości piszczelowej i proksymalnej części kości ramiennej. U ludzi kostniakomięsak w 80% jest zlokalizowany w obrębie kończyn, a w około 10% przypadków występuje w obrębie kości płaskich w tym żeber, miednicy, w 6–10% przypadków w obrębie czaszki i w 4% przypadków w obrębie kręgosłupa.

Lokalna progresja guza prowadzi do utraty funkcji kończyny. Nowotwór szerzy się drogą naczyń krwionośnych, daje przerzuty odległe głównie do płuc, a w mniejszym stopniu do innych kości. Przerzuty do lokalnych węzłów chłonnych są rzadko obserwowane, podobnie samo zajęcie szpiku jest rzadkie.

Charakterystyczne jest występowanie przerzutów skaczących (ang. skip metastases). Są to wtórne osobne ogniska nowotworowe w obrębie tej samej kości, niepozostające w ciągłości z guzem pierwotnym. Szacuje się, że występują u około 1% chorych. Są następstwem embolizacji naczyń zatokowych szpiku kostnego przez komórki nowotworowe, a zatem są to mikroprzerzuty, które nie przedostały się do krążenia głównego. Najczęściej występują w przypadku guzów o wysokiej złośliwości. Możliwe jest występowanie przerzutów okołostawowych związanych z okołostawowymi zespoleniami żylnymi. Bardzo rzadko stwierdzana jest wieloogniskowość choroby definiowana jako obecność co najmniej dwóch ognisk kostniakomięsaka bez obecności przerzutów w płucach. Mogą występować synchronicznie lub metachronicznie. Szacuje się, że wieloogniskowość dotyczy około 1–3% chorych na kostniakomięsaka. Jest kwestią sporną, czy zjawisko wieloogniskowości wynika z niezależnego pojawiania się ognisk nowotworowych, czy faktycznie są to przerzuty do kości, szczególnie w przypadku rozważania obecności synchronicznych ognisk. Obecność wieloogniskowego kostniakomięsaka rozważa się w przypadku istnienia kilku ognisk o podobnej wielkości.

Lokalne nawroty są następstwem niecałkowitego wycięcia guza pierwotnego, zwykle pojawiają się w ciągu 24 miesięcy od leczenia radykalnego. Choroba nawrotowa cechuje się wysokim ryzykiem rozwoju przerzutów odległych i złym rokowaniem. Nawrót choroby jest obserwowany u 30–40% chorych z pierwotnie zlokalizowaną chorobą. U 10–20% chorych nowotwór jest rozpoznawany w stadium przerzutowym.

Kostniakomięsak klasyczny

Jest to śródszpikowy podtyp kostniakomięsaka o wysokiej złośliwości charakteryzujący się wytwarzaniem osseiny. Jest najczęstszym typem histopatologicznym u ludzi i stanowi około 70–80% przypadków kostniakomięsaka.

Najczęstszą lokalizacją kostniakomięsaka klasycznego jest dalsza część kości udowej, bliższa część kości piszczelowej i proksymalna część kości ramiennej. Rzadko kostniakomięsak klasyczny jest zlokalizowany w żuchwie, kości szczękowej, miednicy, kręgosłupie i czaszce. Tendencję do obecności kostniakomięsaka poza kośćmi długimi obserwuje się u osób w starszym wieku. W 90% przypadków obejmuje przynasadę kości, tylko w 10% trzon, a zajęcie samej nasady jest niezwykle rzadkie.

Guzy zwykle osiągają duże rozmiary, zwykle powyżej 5 cm. Makroskopowo tworzą twardą lub mięsistą masę koloru szarobrązowego, część guzów jest bardziej sklerotyczna i przybiera kolor bardziej białożółty. Nowotwór często przekracza korę kości i nacieka tkanki miękkie.

Mikroskopowo guz jest zbudowany z wrzecionowatych komórek, choć faktycznie cechuje go tendencja do znacznego pleomorfizmu i anaplazji, przez co komórki mogą przybierać różne formy. W większości przypadków stwierdza się dwa i więcej typów komórek tworzących nowotwór. Również jądro komórkowe cechuje znaczny pleomorfizm. Nowotwór z definicji wytwarza osteoid, ale również może wytwarzać tkankę chrzęstną lub włóknistą. Ze względu na dominującą substancję pozakomórkową klasyczny kostniakomięsak może być dalej dzielony na postać osteoblastyczną, chondroblastyczną i fibroblastyczną.

Postać osteoblastyczna stanowi około połowy przypadków klasycznych kostniakomięsaków u ludzi. Substancja pozakomórkowa tworzy cienką sieć pomiędzy pojedynczymi komórkami nowotworowymi. Nowotwory różnią się strukturą i gęstością substancji pozakomórkowej, która może być reprezentowana wyłącznie przez niezmineralizowaną osseinę do obecnych gęstych, zmineralizowanych beleczek kostnych. W części przypadków w utkaniu nowotworu przeważa substancja pozakomórkowa i komórki nowotworowe występują w niewielkiej ilości.

Postać chondroblastyczna stanowi około 25% przypadków klasycznych kostniakomięsaków u ludzi. W tym podtypie podstawową substancją pozakomórkową jest tkanka chrzęstna przypominającą chrząstkę szklistą przemieszaną z elementami niechrzęstnymi. Chrząstka jest zorganizowana w zraziki zawierające pojedyncze komórki z zaznaczoną anaplazją zlokalizowane w lukach pomiędzy substancją pozakomórkową. W obwodowej części guz staje się bogatokomórkowy. Kostnina jest ubogo reprezentowana i może być obecna pomiędzy wrzecionowatymi komórkami a chrzęstnymi zrazikami.

Postać fibroblastyczna stanowi około 25% przypadków klasycznych kostniakomięsaków u ludzi. Jest to podtyp charakteryzujący się obecnością wrzecionowatych komórek z niewielką ilością substancji pozakomórkowej i obecność osteoidu jest bardzo uboga. Utkanie może przypominać włókniakomięsaka lub niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego (malignant fibrous histiocytoma).

Kostniakomięsak teleangiektyczny

Jest to podtyp kostniakomięsaka cechujący się obecnością dużych przestrzeni wypełnionych krwią z lub bez obecności przegród. Typowa jest obecność w RTG zmian litycznych bez tworzenia substancji pozakomórkowej oraz skłonność do występowania złamań patologicznych. Jest to stosunkowo rzadki podtyp, stanowi około 3–4% przypadków kostniakomięsaka u ludzi.

Makroskopowo guz powoduje obszerną erozję prawidłowej tkanki kostnej, w obrazie utkania nowotworu dominuje obecność przestrzeni wypełnionych skrzepami krwi, makroskopowo nie stwierdza się obecności tworzenia osseiny (zmian wytwórczych). Torbiele przypominają tętniakowato poszerzone torbiele kostne, są wyłożone pleomoficznymi komórkami o wysokiej złośliwości. Część guzów jest bardziej lita i torbiele stwierdza się mikroskopowo. Ilość osteiodu jest różna, zwykle niewielka.

Kostniakomięsak drobnokomórkowy

Jest to podtyp histopatologiczny kostniakomięsaka zbudowany z małych komórek nowotworowych w różnym stopniu produkujący osteiod. Stanowi około 1,5% przypadków kostniakomięsaka u ludzi. Makroskopowo nowotwór jest podobny do kostniakomięsaka klasycznego. Mikroskopowo budują go małe komórki, które mogą przybierać okrągły lub wrzecionowaty kształt. Komórki mogą przypominać mięsaka Ewinga lub chłoniaka. Komórki okrągłego kształtu mogą osiągać bardzo niewielkie rozmiary, zawierają niewielką ilość cytoplazmy, jądro jest okrągłe lub owalne. Komórki wrzecionowate cechują się krótkimi wrzecionowatymi jądrami, choć te mogą przyjmować okrągły kształt. W nowotworze zawsze stwierdza się obecność osteoidu.

Kostniakomięsak śródkostny

Jest to podtyp kostniakomięsaka wzrastający w obrębie jamy szpikowej, stanowi około 1–2% przypadków kostniakomięsaka u ludzi. Makroskopowo jest to szarobiały, lity guz o ziemistej teksturze rosnący w obrębie jamy szpikowej. Może niszczyć korę kości i penetrować w głąb tkanek miękkich.

Mikroskopowo guz jest zbudowany z ubogokomórkowego lub o umiarkowanej komórkowości fibroblastycznego zrębu ze zmienną ilością zrębu. Wrzecionowate komórki produkujące kolagen są ułożone w przeplatające się pęczki, które przenikają wcześniej istniejące beleczki kostne w jamie szpikowej. Komórki nowotworowe zazwyczaj wykazują nieznaczną atypię. Nowotwór charakteryzuje się zmiennością wzorca produkcji osteoidu, w części przypadków utkanie beleczek kostnych może przypominać dysplazję włóknistą kości. W 15–20% przypadków kostniakomięsak ulega progresji do niezróżnicowanego mięsaka wrzecionowatokomórkowego o wysokim stopniu złośliwości.

Kostniakomięsak przykostny

Jest to kostniakomięsak o niskiej złośliwości histologicznej wzrastający na powierzchni kości. Stanowi około 4% przypadków kostniakomięsaka u ludzi. Makroskopowo tworzy twardą zmianę połączoną z niżej leżącą korą kości, brzegi zmiany mogą być bardziej miękkie i może być widoczna inwazja w obręb tkanek miękkich. W co czwartym przypadku obecna jest inwazja szpiku kostnego. Guz wykazuje tendencję do owijania się wokół zajętej kości. Makroskopowo może być widoczna tkanka chrzęstna zorganizowana w guzki w obrębie utkania nowotworu.

Mikroskopowo guz jest zbudowany z dobrze uformowanych beleczek kostnych z ubogokomórkowym zrębem pomiędzy nimi. Komórki wrzecionowate wykazują niewielką atypię, a w 20% przypadków zrąb zawiera więcej komórek, które wykazują umiarkowaną atypię. W obrzeżach zmiany komórki wrzecionowate wykazują bardziej nasiloną proliferację bez produkcji substancji pozakomórkowej i postępują w obręb tkanek miękkich.

W połowie guzów widoczne jest tworzenie tkanki chrzęstnej. Tkanka chrzęstna może być zorganizowana w bogatokomórkowe guzki w substancji pozakomórkowej nowotworu lub tworzyć „czapeczkę” pokrywającą guz upodabniając go do chrzęstniakokostniaka. W 15% przypadków guza są obecne obszary odróżnicowania niezróżnicowanego mięsaka wrzecionowatokomórkowego o wysokiej złośliwości.

Kostniakomięsak okostnowy

Jest to podtyp kostniakomięsaka o pośrednim stopniu złośliwości wzrastający na powierzchni trzonu kości długich. Stanowi około 2% przypadków kostniakomięsaka u ludzi. Makroskopowo guz wyrasta z powierzchni kości, może obejmować jej część lub cały obwód, przyjmuje płatowaty wygląd, wyglądem może przypominać chrząstkę.

Mikroskopowo kostniakomięsak okostnowy przypomina umiarkowanie zróżnicowanego chrzęstniakomięsaka. W utkaniu nowotworu przeważa komponent chrzęstny, wykazuje on różny poziom zróżnicowania i atypii, jest zorganizowany w guzki. Osteoid jest bardziej zaznaczony na obrzeżach guza, gdzie są obecne komórki wrzecionowate ułożone w nieregularne pęczki, dojrzałe beleczki kostne są nieobecne. Guz wykazuje niewielką tendencję do inwazji tkanek miękkich.

Kostniakomięsak powierzchniowy o wysokim stopniu złośliwości

Jest to podtyp kostniakomięsaka o wysokim stopniu złośliwości tworzącym osseinę. Stanowi poniżej 1% przypadków kostniakomięsaka u ludzi. Nowotwór wzrasta na powierzchni kości i powoduje niszczenie niżej leżącej kory. Powierzchnia guza jest zrazikowa, a konsystencja jest różna w zależności od obecności komponentu osteoblastycznego, chondroblastycznego i fibroblastycznego, jednak niemal każdy guz zawiera miękkie obszary, co ułatwia jego odróżnienie od innych podtypów.

Mikroskopowo stwierdza się obszary wrzecionowatych komórek o znacznej atypii i zróżnicowanej ilości tworzonego osteoidu. Wyróżnia się podtypy o różnicowaniu osteoblastycznym, chondroblastycznym i fibroblastycznym.

Kostniakomięsak pozaszkieletowy (pozakostny)

Jest to nowotwór zaliczany do mięsaków tkanek miękkich w kategorii nowotworów z tkanki chrzęstnej i kostnej (ang. chondro-osseus tumors). Jest to rzadki nowotwór z obecnymi komórkami o morfologii osteoblastów tworzących osteoid lub niedojrzałą tkankę kostną. Postać pozakostna z definicji jest zlokalizowana w obrębie tkanek miękkich i nie może być związana z kością lub okostną. Stanowi około 2–5% przypadków kostniakomięsaka u ludzi.

Zwykle są to nowotwory o wysokiej złośliwości histologicznej i agresywnym przebiegu klinicznym. U ludzi najczęściej pojawia się w 5.–7. dekadzie życia, w 10% w powierzchownych tkankach miękkich. Zwykle jest zlokalizowany w obrębie głębokich tkanek proksymalnych części kończyn, przede wszystkim uda. Rzadziej występuje w obrębie przestrzeni zaotrzewnowej.

Makroskopowo są to dobrze odgraniczone guzy koloru białego do jasnobrązowego, jednak faktycznie mikroskopowo wykazują naciekanie sąsiednich tkanek. Mogą być obecne ogniska krwotoczne lub martwicy. Mikroskopowo jest to bogatokomórkowy guz o znacznym pleomorfizmie cytologicznym. Postać pozaszkieletowa może prezentować wszystkie najważniejsze warianty kostniakomięsaka szkieletowego, w tym typ fibroblastyczny, chondroblastyczny, naczyniakowaty i drobnokomórkowy. Atypowe komórki mają kształt wrzecionowaty lub wielościenny. Wspólną cechą dla wszystkich wariantów jest obecność nowotworowego osteoidu lub niedojrzałej tkanki kostnej ściśle związanego z komórkami nowotworowymi, może występować tkanka chrzęstna.

Patogeneza

Etiologia choroby pozostaje nieznana. Przyjmuje się, że choroba jest następstwem podatności genetycznej i interakcji czynników środowiskowych. Ze względu na stosunkową rzadkość nowotworu, badania czynników ryzyka choroby są ograniczone do niewielkich grup chorych.

Rola czynników środowiskowych i endogennych

Skok wzrostowy

Kostniakomięsak jest związany ze skokiem wzrostowym w okresie dojrzewania i związanym z nim szybkim wzrostem kości. Najczęściej pojawia się pod koniec wzrostu kości, szczególnie w obrębie kości długich. Ponadto pierwszy szczyt zapadalności pojawia się we wcześniejszym wieku u kobiet niż u mężczyzn, co ma związek z niższym wiekiem wejścia w okres dojrzewania i przyspieszenia wzrostu u dziewczynek niż u chłopców. W dużym badaniu epidemiologicznym stwierdzono, że kostniakomięsak częściej występuje u wyższych osób. Podobną zależność wykazano u psów, u których częściej stwierdza się kostniakomięsaka u przedstawicieli większych ras tych zwierząt.

Choroba Pageta

Choroba Pageta jest czynnikiem ryzyka zachorowania na kostniakomięsaka, szczególnie u osób po 40. roku życia, gdzie choroba może stanowić przyczynę 20% przypadków kostniakomięsaka u ludzi. Szacuje się, że u około 1% chorych z chorobą Pageta rozwinie się kostniakomięsak. Bardzo rzadko kostniakomięsak rozwija się na bazie chrzęstniakokostniaka (osteochondroma), chrzęstniaka śródkostnego, kostniakochrzęstniaka, choroby Olliera, dysplazji włóknistej kości i przewlekłego zapalenia kości.

Promieniowanie jonizujące i leczenie przeciwnowotworowe

Promieniowanie jonizujące jest związane z około 3% przypadków kostniakomięsaka u ludzi. Obserwuje się zwiększone ryzyko zachorowania u chorych poddanych wysokodawkowej radioterapii kości, szczególnie chorych leczonych z powodu mięsaka Ewinga. Prawdopodobnie leki alkilujące oraz antracykliny mogą zwiększać ryzyko zachorowania na kostniakomięsaka.

Teoria wirusowa

Nie ma dowodów naukowych łączących zachorowania wirusowe ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na kostniakomięsaka.

Podłoże cytogenetyczne

Na poziomie cytogenetycznym w nowotworzeniu kostniakomięsaka kluczowa jest aktywacja kilku protoonkogenów, wyłączenie kilku genów supresorowych oraz genów mających znaczenie dla utrzymania stabilności genomowej. Nie rozpoznano pojedynczej powtarzalnej zmiany cytogenetycznej, która mogłaby być odpowiedzialna za patogenezę tego nowotworu. Zmiany cytogenetyczne związane z kostniakomięsakiem dzieli się na dwie grupy: zmiany związane z kontrolą proliferacji oraz zmiany związane z kontrolą cyklu komórkowego i naprawy DNA.

Szlak Wnt/β-katenina

Fizjologicznie szlak Wnt/β-katenina pełni ważną funkcję w powstaniu i rozwoju tkanki kostnej, a także w regulacji jej metabolizmu i masy. Wiele badań wskazuje, że szlak Wnt/β-katenina odgrywa istotną rolę w patogenezie kostniakomięsaka. W jednym badaniu w 70% przypadków ludzkiego kostniakomięsaka stwierdzono zaburzenia tego szlaku.

Do aktywacji szlaku Wnt dochodzi poprzez zwiększenie sekrecji białek Wnt, zwiększenia ekspresji receptorów Wnt lub zmniejszenia ekspresji inhibitorów. Szlak jest zapoczątkowywany przez związanie białka Wnt z receptorem frizzled i koreceptorem LRP5/6, w wyniku czego za pośrednictwem kilku białek dochodzi do aktywacji kilku efektorów tego szlaku, w tym β-kateniny. Nagromadzenie β-kateniny w cytoplazmie i jej translokacja do jądra komórkowego, a następnie jej związanie z LEF/TCF prowadzi do aktywacji wielu onkogenów, w tym genu c-MYC, cycliny D1, metaloproteinaz i c-MET. Aktywacja TCF jest odpowiedzialna za hamowanie proapoptycznego syndekanu-2, który jest istotny w regulacji apoptozy, a w konsekwencji sprzyja oporności na cytostatyki. Z kolei metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP) poprzez rozkład macierzy pozakomórkowej sprzyjają inwazji i migracji komórek nowotworowych.

Szlak PI3K/AKT

Szlak PI3K/AKT odpowiada za wiele procesów komórkowych zarówno fizjologicznych, jak i tych patologicznych. Odgrywa istotną rolę w regulacji wzrostu komórki, oporności na apoptozę, zdolności do migracji, zdolności do wytwarzania przerzutów. W większości przypadków zlokalizowanego kostniakomięsaka i niemal we wszystkich przypadkach zaawansowanego kostniakomięsaka jest obserwowana deregulacja szlaku PI3K/AKT, co sugeruje, że zaburzenia w obrębie tego szlaku mogą warunkować etap progresji tego nowotworu. AKT za pośrednictwem hamowania GSK-3β nasila ekspresję onkoproteiny MYC i ekspresję CDK4. Poprzez hamowanie FOXO1 hamuje ekspresję p27 i p21 nasilając ekspresję CDK, co wpływa na promocję wzrostu i podziału komórek. Za pośrednictwem MDM2 szlak PI3K/AKT hamuje białko p53 pełniące funkcję białka supresorowego. Poprzez regulację w górę Bcl-xl, Bcl-2 i Mcl1 oraz regulację w dół Bad, Bax i p53 dochodzi do inhibicji apoptozy. Zablokowanie szlaku PI3K/AKT powoduje spadek ekspresji genów metoproteinaz MMP-2 i MMP-9, które pełnią istotną rolę w rozkładzie macierzy pozakomórkowej, wpływając na zdolność do migracji i inwazji komórek nowotworowych.

p53

Białko p53 pełni funkcję supresora nowotworowego wykazując zdolność do aktywacji naprawy DNA lub indukcji apoptozy komórki, jego inaktywacja jest stwierdzana w 10–39% przypadków kostniakomięsaka. W zespole Li-Fraumeni, gdzie występuje wrodzona mutacja genu TP53, obserwuje się zwiększone ryzyko zachorowania również na kostniakomięsaka.

RB1

Dezaktywacja genu supresorowego RB1 w wyniku mutacji lub delecji jest stwierdzana w około 50% przypadków kostniakomięsaka klasycznego. Gen RB1 koduje białko RB, które w przypadku uszkodzenia DNA, poprzez związanie i zablokowanie czynników transkrypcyjnych należących do rodziny E2F, powoduje zablokowanie przejścia cyklu komórkowego z fazy G1 i przejściu w fazę S. Mutacje genu w linii zarodkowej znacznie zwiększają ryzyko zachorowania na kostniakomięsaka.

CDK

Kinazy zależne od cyklin (CDK) są grupą kinaz pełniących funkcję regulatorową cyklu komórkowego. Progresja cyklu komórkowego wymaga aktywności CDK4, CDK6, CDK2 i CDK1. CDK4/6 z cyklinami D1, D2 lub D3 oraz CDK2 inaktywują RB i promują przejście do fazy S. Z kolei CDK2 i CDK1 z odpowiednimi cyklinami promują przejście z fazy S do dalszych etapów cyklu komórkowego.

W 10% przypadków stwierdza się amplifikację genu CDK4 i w 40% genu PRIM1 wpływających na kontrolę przejścia z fazy G1 do S, jednak rola zwiększenia liczby ich kopii w nowotworzeniu kostniakomięsaka jest niejasna. Stwierdzono także mutacje genów supresorowych p16 (CDKN2A), p14 (ARF) i p15 (CDKN2B) wpływających na inaktywację CDK. Również szlak PI3K/AKT wpływa na ekspresję CDK.

c-MYC

W kostniakomięsaku stwierdza się niestabilność chromosomalną chromosomu 8q. Chromosom zawiera protoonkogen c-MYC w locus 8q24.21, którego zwiększenie liczby kopii stwierdza się w 14–67% przypadków tego nowotworu. Z drugiej strony stwierdzono zwiększenie kopii również innych regionów tego chromosomu, dlatego prawdopodobnie również inne onkogeny zlokalizowane w 8q mogą mieć rolę w patogenezie choroby. MYC jest czynnikiem transkrypcyjnym odpowiedzialnym za wiele procesów komórkowych, w przypadku nadekspresji pełni funkcję onkogenu stymulującego wzrost komórek i zdolność do podziałów. Prawdopodobnie poprzez szlak MEK-ERK wpływa na zdolność do inwazji komórek nowotworowych kostniakomięsaka. Amplifikacja genu c-MYC jest stwierdzana w 7–14% przypadków kostniakomięsaka u ludzi.

TGF-β

Transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) jest czynnikiem wzrostu wpływającym na proliferację, różnicowanie, apoptozę i produkcję macierzy pozakomórkowej. W kostniakomięsaku o wysokim stopniu złośliwości zaobserwowano wyższą ekspresję TGF-β w porównaniu do kostniakomięsaka o niskim stopniu złośliwości. Prawdopodobnie tworzy pętle dodatniego sprzężenia zwrotnego, nasilając proliferację i przebudowę macierzy pozakomórkowej, sprzyjając progresji, migracji i inwazji nowotworu.

GSK-3β i NF-κB

Kinaza syntazy glikogenu 3β jest kinazą białkową pełniącą w przypadku kostniakomięsaka rolę onkoproteiny (w niektórych nowotworach złośliwych odgrywa rolę supresora nowotworowego). Niektóre badania wskazują na krytyczną rolę GSK-3β w przetrwaniu komórek nowotworowych kostniakomięsaka, które po farmakologicznym zablokowaniu GSK-3β ulegają apoptozie. Jednocześnie badania wskazują, że blokada GSK-3β wpływa na zablokowanie szlaku NF-κB.

RECQL4

Ze zwiększonym ryzykiem kostniakomięsaka jest związana mutacja genu RECQL4 związana z zespołem Rothmunda-Thomsona, ale przypadki sporadycznej mutacji nie są częste i mutacja występuje w 5% przypadków kostniakomięsaka. Gen RECQL4 koduje białko należące do rodziny helikaz RecQ istotnych dla regulacji naprawy DNA i kontroli replikacji wpływając na stabilność chromosomalną. Również zespół Blooma oraz zespół Wernera są uwarunkowane mutacjami helikaz rodziny RecQ i są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwinięcia kostniakomięsaka.

6p12-p21

W 16–75% przypadków kostniakomięsaka stwierdza się amplifikację regionu 6p12-p21. W regionie 6p12-p21 jest zlokalizowany gen czynnika transkrypcyjnego E2F3, którego zwiększona ekspresja sprzyja akumulacji uszkodzeń materiału genetycznego oraz nasila proliferację komórek nowotworowych.

W regionie 6p12-p21 zlokalizowane są również inne istotne geny dla procesu nowotworzenia: protoonkogen PIM1, gen VEGF-A odpowiedzialny za neoangiogenezę, gen CCND3 kodujący cyklinę D3, gen CDC5L wpływający na regulację cyklu komórkowego i gen RUNX2 wpływający na osteogenezę. Utrata heterozygotyczności w locus 10q26 wpływa na utratę genu BUB3, który jest ważny dla utrzymania stabilności genonowej.

Rozpoznanie

Zdjęcie rentgenowskie w dwóch płaszczyznach jest pierwszym etapem diagnostyki kostniakomięsaka. Jeśli na tym etapie nie udaje się wykluczyć rozpoznania mięsaka kości, zaleca się wykonanie rezonansu magnetycznego. Tomografia komputerowa znajduje zastosowanie w przypadkach wątpliwych, gdy występuje konieczność potwierdzenia obecności kalcyfikacji zmiany, osteolizy lub osteosklerozy.

Po wykonaniu badań obrazowych stawia się kliniczne podejrzenie mięsaka kości i konieczne jest przeprowadzenie biopsji guza, najlepiej w ośrodku doświadczonym w leczeniu mięsaków kości. Preferuje się biopsję otwartą, choć rozpoznanie bywa stawiane po uzyskaniu materiału z biopsji gruboigłowej lub trepanobiopsji. Ostateczne rozpoznanie jest stawiane na podstawie badania histopatologicznego materiału pobranego na drodze biopsji operacyjnej lub oligobiopsji.

Zdjęcie radiologiczne

Zdjęcie rentgenowskie w dwóch płaszczyznach jest podstawowym badaniem u chorych z podejrzeniem mięsaka kości. Ocenie podlega lokalizacja zmiany, jej wielkość, obecność osteolizy, osteosklerozy oraz obraz odczynów okostnowych.

Radiologicznie w zależności od odczynu kostnego wyróżnia się postać osteolityczną i osteosklerotyczną. Osteoliza polega na bezodczynowym niszczeniu kości z następczym przerwaniem jej warstwy korowej. Z kolei odczyn okostnej powoduje nawarstwienie kory, która ulega przerwaniu w miejscu infiltracji guza w głąb tkanek miękkich, dając objaw radiologiczny nazywany trójkątem Codmana lub mankietem Codmana związany z odwarstwieniem okostnej od kości. Jednak objaw nie jest swoisty wyłącznie dla kostniakomięsaka. Mogą być stwierdzane prostopadłe w stosunku do powierzchni kości igiełki lub liczne drobne przejaśnienia bez odczynu kostnego (tzw. kość wygryziona przez mole). W postaci osteosklerotycznej nowotwór może być obserwowany jako zagęszczenia struktury kości bez wyraźnego odgraniczenia od prawidłowej tkanki kostnej.

Tomografia komputerowa

Tomografia komputerowa (TK) jest wykorzystywana do oceny zaawansowania miejscowego guza, jednak do oceny naciekania tkanek miękkich, nacieku szpiku oraz przerzutów do szpiku kostnego lepszym badaniem jest rezonans magnetyczny. Do oceny obecności przerzutów w płucach tomografia komputerowa jest badaniem bardziej czułym od RTG klatki piersiowej.

Rezonans magnetyczny

Rezonans magnetyczny (MRI) jest najdokładniejszą metodą do oceny zaawansowania miejscowego guza. Badanie powinno obejmować całą kość oraz stawy ponad i pod lokalizacją guza pierwotnego. Badanie pozwala rozpoznać obecność infiltracji nowotworu w obręb tkanek miękkich, jamy szpikowej, obecność nacieku stawów, płytki wzrostu oraz struktur naczyniowo-nerwowych.

PET

Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) w połączeniu z TK lub MRI pozwala wykrywać miejsca o wzmożonej aktywności metabolicznej, które mogą odpowiadać ogniskom choroby nowotworowej. Metoda znajduje zastosowanie w ocenie zaawansowania choroby, wyboru najlepszej lokalizacji do wykonania biopsji, oceny odpowiedzi na leczenie, wykrycia nawrotu choroby, planowaniu radioterapii oraz diagnostyki różnicowej zmian złośliwych i niezłośliwych.

Scyntygrafia

Scyntygrafia za pomocą izotopu Tc⁹⁹ MDP jest wykorzystywana do wykrywania przerzutów do kości kostniakomięsaka.

Biopsja i badanie histopatologiczne

Biopsja umożliwia pobranie materiału do badania histopatologicznego i ustalenie ostatecznego rozpoznania kostniakomięsaka. Jest wykonywana po wykonaniu badań obrazowych i postawieniu radiologicznego (klinicznego) podejrzenia kostniakomięsaka. Powinna być wykonana w ośrodku doświadczonym w leczeniu mięsaków kości. Miejsce wykonania biopsji jest wybierane na podstawie badań obrazowych i scyntygrafii kości oraz zasadą najkrótszego odcinka pomiędzy guzem a skórą. Miejsce pobrania materiału powinno znajdować się daleko od pęczków naczyniowo-nerwowych, a następnie miejsce biopsji powinno zostać wycięte w ramach ostatecznego leczenia. Konieczne jest uzyskanie żywego utkania tkanki nowotworowej oraz zrębu nowotworu.

Biopsja może być wykonana metodą otwartą lub gruboigłowo. Biopsja otwarta jest podstawową metodą biopsji w przypadku mięsaków kości, jest przeprowadzana w znieczuleniu ogólnym i polega na wycięciu całego guza lub reprezentatywnego fragmentu guza. Jednak otwarta biopsja wiąże się z większym ryzykiem rozsiania komórek nowotworowych w prawidłowych tkankach.

Część ośrodków ma odpowiednie doświadczenie do oparcia diagnostyki i leczenia o biopsję gruboigłową lub trepanobiopsję. Biopsja gruboigłowa pobrana z kilku miejsc guza może być wystarczającą metodą do uzyskania reprezentatywnych bioptatów. Metoda pozwala ustalić rozpoznanie u 88–96% chorych i w doświadczonych ośrodkach stanowi alternatywę dla biopsji metodą otwartą. Biopsja gruboigłowa wiąże się z mniejszym ryzykiem rozsiewu komórek nowotworowych w zdrowych tkankach niż metoda otwarta. W celu zwiększenia skuteczności diagnostycznej biopsja może być wykonywana pod kontrolą USG lub TK. Miejsce wykonania biopsji powinno być oznaczone nacięciem lub tatuażem. Biopsja cienkoigłowa pozwala jedynie na wykonanie badania cytologicznego i nie ma większej roli w diagnostyce mięsaków kości. Ostateczne rozpoznanie jest stawiane na podstawie badania histopatologicznego materiału pobranego na drodze biopsji operacyjnej lub oligobiopsji.

Zaawansowanie kliniczne

Zaawansowanie kostniakomięsaka jest oceniane w klasyfikacji TNM dla mięsaków kości.

Klasyfikacja TNM mięsaków kości z 2013

Guz pierwotny – cecha T
Tx	nie można ocenić guza pierwotnego
T0	nie stwierdza się obecności guza pierwotnego
T1	guz mniejszy lub równy 8 cm w największym wymiarze
T2	guz większy niż 8 cm w największym wymiarze
T3	oddzielne ogniska nowotworowe w obrębie pierwotnej kości – przerzuty skaczące (skip metastases)
Zajęcie okolicznych węzłów chłonnych – cecha N
Nx	nie można ocenić regionalnych węzłów chłonnych
N0	nie stwierdza się przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych
N1	obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych
Przerzuty odległe – cecha M
Mx	nie można ocenić regionalnych węzłów chłonnych
M0	nie stwierdza się przerzutów odległych
M1	obecne przerzuty odległe
M1a	przerzuty do płuc
M1b	przerzuty do innych narządów odległych
Stopień złośliwości histologicznej – cecha G
Gx	nie można ocenić stopnia złośliwości histologicznej
G1	dobrze zróżnicowany nowotwór – niski stopień złośliwości histologicznej
G2	pośrednio zróżnicowany nowotwór – niski stopień złośliwości histologicznej
G3	źle zróżnicowany nowotwór – wysoki stopień złośliwości histologicznej
G4	odróżnicowany nowotwór – wysoki stopień złośliwości histologicznej

Klasyfikacja zaawansowania klinicznego mięsaków kości

Stopień zaawansowania	Cecha T	Cecha N	Cecha M	Cecha G
IA	T1	N0	M0	G1
	T1	N0	M0	G2
IB	T2	N0	M0	G1
	T2	N0	M0	G2
	T3	N0	M0	G1
	T3	N0	M0	G2
IIA	T1	N0	M0	G3
	T1	N0	M0	G4
	T2	N0	M0	G3
	T2	N0	M0	G4
IIB	T2	N0	M0	G3
	T2	N0	M0	G4
III	T3	N0	M0	G3
	T3	N0	M0	G4
IVA	każde T	N0	M1a	każde G
IVB	każde T	każde N	M1b	każde G
	każde T	N1	każde M	każde G

Leczenie

Stopień zaawansowania choroby warunkuje stosowane metody leczenia. W etapie choroby zlokalizowanej leczenie jest oparte o leczenie skojarzone obejmujące radykalny onkologicznie zabieg chirurgiczny w skojarzeniu z chemioterapią okołooperacyjną. Leczenie chirurgiczne może polegać na operacji zachowującej kończynę albo wymagać jej amputacji. Leczenie okołooperacyjne polega na podaniu kilku kursów neoadiuwantowej chemioterapii poprzedzającej zabieg oraz kilku cykli chemioterapii adiuwantowej uzupełniającej zabieg. W chorobie przerzutowej lub zaawansowanej miejscowo podstawową metodą leczenia jest chemioterapia oparta o doksorubicynę, cisplatynę i metotreksat w wysokich dawkach.

Leczenie chirurgiczne choroby zlokalizowanej

Całkowite chirurgiczne usunięcie zmiany nowotworowej jest kluczowe do osiągnięcia wyleczenia choroby. Leczenie chirurgiczne polega na całkowitej resekcji pierwotnego guza nowotworowego wraz z otaczającymi go tkankami, miejscem wykonania biopsji, miejscami przejścia drenów i innych potencjalnie zanieczyszczonych komórkami nowotworowymi tkanek. Leczenie radykalne może wymagać amputacji kończyny, jednak często możliwe jest leczenie zachowujące kończynę.

Szerokie wycięcie guza (wewnątrzprzedziałowe) oznacza usunięcie guza w całości (en bloc), strefy reaktywnej wraz z marginesem zdrowych otaczających tkanek bez przekraczania pojedynczego przedziału mięśniowego. Wycięcie radykalne polega na wycięciu całej zajętej struktury z obecnym guzem, a płaszczyzna preparacji przebiega poza powięzią lub granicami kostnymi.

Leczenie zachowujące kończynę

W 80–90% przypadków możliwa jest chirurgiczna resekcja z odpowiednią rekonstrukcją pozwalająca na zachowanie funkcjonalnej kończyny. Leczenie wymaga radykalnej onkologicznie resekcji guza z uzyskaniem marginesu resekcji wolnego od nacieku nowotworowego zarówno w obrębie kości, jak i tkanek miękkich. Kluczowe dla skuteczności leczenia jest zapobiegnięcie wznowie miejscowej. Niezbędne jest zachowanie 3–4 cm marginesu resekcji tkanki kostnej, który jest wyznaczany w badaniach obrazowych (TK lub MRI), a także resekcja sąsiedniego stawu i torebki stawowej. Następnie konieczne jest odtworzenie ubytku kości, który zwykle mierzy 15–20 cm. Techniki rekonstrukcji różnią się w zależności od resekcji, stosuje się endoprotezy kostne lub przeszczepy kostne. Wymagana jest rekonstrukcja ubytku tkanek miękkich, w tym mięśni. Wykonuje się przemieszczenie płatów mięśniowych lub skórno-mięśniowych.

Podstawowym warunkiem przeprowadzenia operacji zachowujących kończynę jest możliwość uzyskania lepszego efektu czynnościowego niż amputacja i protezowanie zewnętrzne bez pogorszenia jakości życia. Operacja oszczędzająca musi prowadzić do zachowania w kończynie dolnej funkcji podporowej i możliwości chodzenia, w kończynie górnej funkcji chwytnej ręki, a także nieobecności bólu, zachowania czucia głębokiego i powierzchniowego. Zabieg oszczędzający może być planowany wyłącznie u chorych, u których uzyskano stabilizację (SD) lub częściową odpowiedź (PR) na chemioterapię. Przeciwwskazaniem do zabiegu oszczędzającego jest zajęcie struktur naczyniowo-nerwowych. Choć możliwe jest wstawienie protezy naczyniowej, to jednak ze względu na znaczne prawdopodobieństwo zajęcia przebiegających w pobliżu nerwów, wykonanie radykalnego onkologicznie zabiegu chirurgicznego staje się mało prawdopodobne.

Względnym przeciwwskazaniem do operacji zachowującej kończynę jest złamanie patologiczne. Jest to związane ze zwiększonym ryzykiem wznowy miejscowej spowodowanym rozsiewem komórek nowotworowych w obrębie utworzonego podczas złamania krwiaka.

Kostniakomięsak w proksymalnej części kości ramiennej zwykle wymaga przeprowadzenia pozastawowej resekcji obejmującej usunięcie 15–20 cm kości ramiennej, usunięcia stawu barkowego, mięśnia naramiennego, pierścienia rotatorów i części mięśnia dwugłowego ramienia oraz mięśnia trójgłowego ramienia. Z kolei kostniakomięsak w dystalnej części kości udowej i proksymalnej części kości piszczelowej zwykle wymaga usunięcia 15–20 cm dystalnej części kości udowej i proksymalnej części kości piszczelowej wraz z przylegającymi fragmentami mięśnia czworogłowego. Duże guzy mogą wymagać usunięcia całego mięśnia czworogłowego.

Trudności powoduje niedojrzałość kostna i niezakończony wzrost kostny. Konieczność usunięcia przynasad w dotkniętej chorobą kończynie przyczynia się do zaburzenia jej wzrostu, który w 70% zależy od płytek wzrostu położonych w przynasadach. W konsekwencji dochodzi do powstania asymetrii długości wobec zdrowej kończyny, w tym również różnej wysokości stawów kolanowych. Przewidywalna różnica długości kończyn nie powinna przekraczać 6–8 cm. Rozwiązaniem mogą być wydłużalne protezy („rosnąca proteza”).

W badaniu na 227 chorych z kostniakomięsakiem leczonych amputacją lub operacją zachowującą kończynę, stwierdzono podobny odsetek nawrotów miejscowych wynoszący odpowiednio 8% i 11% oraz nie stwierdzono różnic w osiąganym przeżyciu całkowitym. W innym badaniu na 540 chorych leczonych operacją zachowującą kończynę stwierdzono lokalny nawrót choroby u 8% ze słabą odpowiedzią histologiczną na leczenie neoadiuwantowe i u 3% z dobrą odpowiedzią histologiczną. Nawroty lokalne cechują się złym rokowaniem.

Amputacja

Amputacja jest metodą leczenia kostniakomięsaka u chorych niekwalifikujących się do leczenia zachowującego kończynę oraz u chorych, u których zabieg oszczędzający nie byłby odpowiedni. Dawniej amputacja kończyny była uważana za jedyną metodę leczenia mięsaków w obrębie kończyny dolnej. Obecnie tylko około 10–15% chorych wymaga tej metody leczenia. Zwykle są konieczne wysokie amputacje, które w przeciwieństwie do amputacji z przyczyn nienowotworowych są zabiegami trudnymi technicznie.

Plastyka rotacyjna

Plastyka rotacyjna jest operacją zastąpienia stawu kolanowego stawem skokowym. Zabieg polega na resekcji dalszej części kości udowej i bliższej kości piszczelowej, a następnie wykonania zespolenia kikuta kości udowej z pozostałą dalszą częścią kości piszczelowej z zachowaną stopą z wykonaniem rotacji podudzia o 180°. Chory po zabiegu wymaga zaopatrzenia protetycznego funkcjonalnie nieobecnego (przemieszczonego w miejsce dalszej części amputowanego uda) podudzia ze stawem skokowym (pełniącego po operacji funkcję stawu kolanowego). Operacja może być wykonana, gdy nie ma konieczności amputacji proksymalnej części kości piszczelowej. Warunkiem operacji jest zachowanie nerwu kulszowego. Zabieg jest wykonywany u chorych z bardzo niedojrzałym układem kostno-stawowym (w wieku 8–10 lat), u starszych chorych niekwalifikujących się do operacji zachowania kończyny i jako operacja ratująca kończynę przy przewlekle zakażonych implantach.

Leczenie okołooperacyjne

Histopatologiczna ocena odpowiedzi na leczenie neoadiuwantowe

Odpowiedź	Badanie histopatologiczne
Całkowita odpowiedź	Nieobecność żywego utkania nowotworowego
Dobra odpowiedź	90–99% martwicy nowotworu
Słaba odpowiedź	60–89% martwicy nowotworu
Zła odpowiedź	<60% martwicy nowotworu

Leczenie skojarzone jest kluczowym elementem terapii i znacznie wydłuża przeżycie wolne od choroby. Przed wprowadzeniem chemioterapii samodzielne leczenie chirurgiczne, głównie za pomocą amputacji, prowadziło do 10–20% odsetku przeżyć pięcioletnich. Obecnie połączenie leczenia chirurgicznego i chemioterapii o intensywnym dawkowaniu prowadzi do osiągania przeżycia pięcioletniego u 60–70% leczonych.

Większość obecnych programów leczniczych obejmuje leczenie neoadiuwantowe, które ma za zadanie ułatwienie lub umożliwienie leczenia chirurgicznego, choć jednocześnie leczenie przedoperacyjne nie daje przewagi w wydłużeniu przeżycia całkowitego wobec samodzielnego leczenia adiuwantowego (pooperacyjnego). Wszyscy chorzy na kostniakomięsaka o wysokim stopniu złośliwości wymagają leczenia skojarzonego obejmującego neoadiuwantową (przedoperacyjną) chemioterapię (3–4 cykle), zabieg chirurgiczny i następnie adiuwantową (uzupełniającą) chemioterapię (3–6 cykli).

W dwudziestopięcioletniej obserwacji u chorych na kostniakomięsaka o wysokiej złośliwości wykazano korzyść z leczenia okołooperacyjnego w wydłużeniu przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od choroby. Jednak w przypadku kostniakomięsaka okostnowego nie ma dowodów wskazujących na korzyści w przeżyciu całkowitych chorych leczonych neoadiuwantowo.

Warunkiem kontynuacji przedoperacyjnej chemioterapii jest stwierdzenie co najmniej dobrej odpowiedzi histopatologicznej (≥90% martwicy utkania nowotworu), z kolei u chorych ze słabą i złą odpowiedzią (martwica <90%) należy rozważyć zmianę leczenia. Jednak prawdopodobnie próby zmiany chemioterapii nie prowadzą do poprawy wyników końcowych leczenia.

W leczeniu I rzutu w leczeniu okołooperacyjnym oraz choroby przerzutowej zastosowanie znajdują:

• cisplatyna z doksorubicyną,
• wysoka dawka metotreksatu, cisplatyna z doksorubicyną (program MAP),
• wysoka dawka metotreksatu, cisplatyna, doksorubicyna z ifosfamidem,
• cisplatyna, epirubicyna z ifosfamidem.

Muramylotripeptyd jest lekiem immunomodulującym. W jednym dużym randomizowanym badaniu wykazano, że u chorych poniżej 30. roku życia po radykalnej resekcji kostniakomięsaka lek dodany do wielolekowej chemioterapii zwiększa odsetek przeżyć sześcioletnich z 70% do 78%. Obecnie, w związku z brakiem innych badań rola muramylotripeptydu w leczeniu kostniakomięsaka jest nieustalona. Nie wykazano, aby dodanie IFN-α-2b do programu MAP poprawiało wyniki końcowe leczenia.

W przypadku nieuzyskania ujemnego marginesu resekcji może być wykonana reoperacja. Po reoperacji może być zastosowana radioterapia, która może poprawiać lokalną kontrolę choroby i wydłużać przeżycie całkowite. Część chorych w starszym wieku może odnieść korzyści z leczenia chirurgicznego bez poprzedzającej chemioterapii.

W przypadku stwierdzenia nieoperacyjnego guza pomimo zastosowania neoadiuwantowej (przedoperacyjnej) chemioterapii zaleca się zastosowanie radioterapii lub adiuwantowej chemioterapii.

Leczenie choroby z przerzutami i zaawansowanej miejscowo

U około 10–20% chorych kostniakomięsak jest rozpoznawany w stadium choroby przerzutowej. Aktywność w kostniakomięsaku wykazują doksorubicyna, cisplatyna, cyklofosfamid, metotreksat w wysokich dawkach, ifosfamid, bleomycyna i daktynomycyna. Obecne programy lecznicze są oparte o doksorubicynę, cisplatynę i metotreksat w wysokich dawkach.

W leczeniu I rzutu w leczeniu choroby przerzutowej oraz w leczeniu okołooperacyjnym jest stosowana:

• cisplatyna z doksorubicyną,
• wysoka dawka metotreksatu z cisplatyną i doksorubicyną (program MAP),
• wysoka dawka metotreksatu z cisplatyną, doksorubicyną i ifosfamidem,
• cisplatyna z epirubicyną i ifosfamidem.

Badania kliniczne wykazały, że programy chemioterapii o intensywnej dawce oparte na doksorubicynie i cisplatynie z lub bez metotreksatu w wysokich dawkach dają porównywalne przeżycia długoterminowe jak programy wielolekowe. Wykazano, że program dwulekowy zawierający cisplatynę i doksorubicynę jest lepiej tolerowany niż bardzo skomplikowany wielolekowy program T10 i nie wykazano różnicy w przeżyciu całkowitym. W innym badaniu nie wykazano różnicy sześcioletniego przeżycia całkowitego pomiędzy programem trójlekowym zawierającym cisplatynę, doksorubicynę i metotreksat z programem czterolekowym zawierającym cisplatynę, doksorubicynę, metotreksat i ifosfamid.

W badaniu klinicznym porównano skuteczność połączenia doksorubicyny, metotreksatu i cisplatyny z połączeniem doksorubicyny, metotreksatu, daktynomycyny, cyklofosfamidu i bleomycyny, wykazano, że oba programy wywołują podobne przeżycie wolne od choroby (DFS), co przemawia za koniecznością dołączenia cisplatyny do chemioterapii kostniakomięsaka. W innym badaniu stwierdzono, że odpowiedź histologiczna i czas wolny od obecności przerzutów był gorszy, gdy leczeni nie otrzymali doksorubicyny. Skuteczność leczenia metotreksatem u dorosłych pozostaje przedmiotem sporów. W badaniu klinicznym porównano skuteczność połączenia doksorubicyny i cisplatyny z połączeniem doksorubicyny, cisplatyny i metotreksatu. Czas przeżycia całkowitego nie różnił się pomiędzy grupami, ale czas przeżycia wolny od choroby był lepszy w grupie chorych nieotrzymujących metotreksatu. Jednak chorzy otrzymujący metotreksat otrzymali niższe dawki doksorubicyny i cisplatyny, co mogło przekładać się na wyniki końcowe. U dorosłych trudniej niż u dzieci zastosować metotreksat w wysokich dawkach ze względu na towarzyszącą lekowi nefrotoksyczność. Ifosfamid wykazuje znaczną aktywność przeciwnowotworową w leczeniu kostniakomięsaka. Jednak stwierdzono, że dodanie ifosfamidu do cisplatyny, doksorubicyny i metotreksatu nie zwiększa odsetka odpowiedzi histologicznych i przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS). Również w innym badaniach dodanie ifosfamidu do doksorubicyny i cisplatyny nie zwiększyło przeżycia całkowitego leczonych.

U części chorych obecność przerzutów odległych nie wyklucza możliwości wyleczenia choroby. W przypadku obecności pojedynczych, potencjalnie operacyjnych przerzutów do płuc, narządów miąższowych lub kości zaleca się przeprowadzenie przedoperacyjnej chemioterapii, a następnie wykonania metastazektomii. W przypadku nieoperacyjnych przerzutów konieczne jest leczenie ogólnoustrojowe, a następnie przeprowadza się powtórną ocenę operacyjności i ewentualnie wykonuje się zabieg. Po operacji konieczna jest kontynuacja leczenia okołooperacyjnego.

W przypadku niektórych lokalizacji, szczególnie miedniczej i kręgowej, operacja nie jest możliwa i w leczeniu stosuje się chemioterapię i radioterapię. W wybranych przypadkach stosuje się chemioterapię dotętniczą, która może umożliwić chirurgiczną lokalną kontrolę choroby.

Leczenie choroby nawrotowej

U 30% chorych z chorobą zlokalizowaną i u 80% chorych z chorobą z przerzutami dochodzi do nawrotu choroby. Nie wypracowano optymalnej strategii leczenia choroby nawrotowej, stosuje się programy lecznicze drugiego rzutu z lub bez reoperacji.

Do programów leczniczych stosowanych w chemioterapii II rzutu kostniakomięsaka zalicza się:

• docetaksel z gemcytabiną,
• cyklofosfamid z etopozydem,
• ifosfamid z lub bez etopozydem,
• cyklofosfamid z topotekanem,
• gemcytabinę w monoterapii,
• metotreksat, etopozyd i ifosfamid,
• ¹⁵³Sm-EDTMP,
• Ra²²³,
• sorafenib,
• sorafenib z ewerolimusem.

Połączenie etopozydu z cyklofosfamidem lub ifosfamidem oceniono w kilku badaniach klinicznych. We francuskim badaniu połączenie etopozydu z ifosfamidem wywoływało odpowiedź u 48% leczonych. W innym badaniu połączenie etopozydu z cyklofosfamidem wywoływało odpowiedź u 19% leczonych i prowadziło do stabilizacji choroby u 35% leczonych. Gemcytabina w monoterapii, połączenie gemcytabiny z docetakselem, połączenie ifosfamidu, karboplatyny i etopozydu, połączenie cyklofosfamidu z topotekanem wykazują aktywność w leczeniu kostniakomięsaka.

¹⁵³Sm-EDTMP jest radiofarmaceutykiem emitującym promieniowanie beta stosowanym w leczeniu przerzutów do kości. Badania sugerują, że Ra²²³ emitujący promieniowanie alfa może być skuteczny w leczeniu kostniakomięsaka i wykazywać niższą mielotoksyczność.

Sorafenib jest inhibitorem kilku kinaz. W badaniu klinicznym oceniono skuteczność leku i stwierdzono 4-miesięczną medianę przeżycia wolnego od progresji (PFS). W innym badaniu wykazano aktywność sorafenibu połączeniu z ewerolimusem, jednak połączenie wykazuje znaczną toksyczność.

Rokowanie

Szacuje się, że odsetek pięcioletniego przeżycia chorych na kostniakomięsaka wynosi około 65–68%. Odsetek przeżycia całkowitego zależy od stadium choroby, lokalizacji guza, płci i od wieku zachorowania. Obecność przerzutów znacznie pogarsza rokowanie. Chorzy z chorobą zlokalizowaną osiągają 75% odsetek pięcioletniego przeżycia, podczas gdy odsetek przeżyć pięcioletnich u chorych z obecnymi przerzutami odległymi spada do 21%. Nawrót choroby jest obserwowany u 30–40% chorych z pierwotnie zlokalizowaną chorobą, z czego w 80% przypadków występuje jako pojawienie się przerzutów do płuc. Rokowanie jest lepsze w lokalizacji kostniakomięsaka w obrębie kości długich, z kolei lokalizacja w obrębie miednicy czy kręgosłupa wiąże się ze znacznie gorszym rokowaniem. Niektóre podtypy histopatologiczne różnią się rokowaniem, jednak ze względu na ich stosunkową rzadkość i niewielkie przebadane grupy chorych faktyczna ocena jest trudna. Kostniakomięsak przykostny wiąże się z lepszym rokowaniem, a z kolei kostniakomięsak związany z chorobą Pageta ze znacznie gorszym. Obserwuje się spadek odsetku pięcioletniego przeżycia po 50. roku życia. Kobiety osiągają lepsze przeżycie niż mężczyźni.

Kostniakomięsak u zwierząt

Kostniakomięsak jest nowotworem złośliwym rozpoznanym u wielu gatunków zwierząt: niektórych gadów, niektórych ptaków, niektórych ssaków, w tym gryzonii, zającowatych, łasicowatych, jeżowatych, wołowatych, świniowatych, wielbłądowatych, koniowatych, niedźwiedziowatych i niektórych naczelnych.

Etiologia kostniakomięsaka u zwierząt nie jest znana, zidentyfikowano kilka czynników wpływających na patogenezę choroby. Teoria wirusowa nie została potwierdzona, choć występowanie kostniakomięsaka u psów z tego samego miotu oraz możliwość wywołania choroby poprzez sztuczne wprowadzenie komórek nowotworowych sugerowały taką możliwość. Niektórzy autorzy sugerują udział powtarzalnych urazów okolicy przynasadowej. Opisano przypadki kostniakomięsaka u zwierząt poddanych radioterapii. Histologicznie kostniakomięsak jest klasyfikowany w oparciu o klasyfikację WHO stosowaną u ludzi. Wyróżnia się podtyp osteoblastyczny, fibroblastyczny, chondroblastyczny, naczyniakowaty, olbrzymiokomórkowy i niskozróżnicowany.

Głównym objawem jest bolesność zajętej okolicy, obrzęk, deformacja i zaburzenie funkcji zajętej struktury. Mogą być obecne zaniki mięśniowe oraz powiększone okoliczne węzły chłonne. Rzadko pierwszym objawem jest złamanie patologiczne. W obrębie żuchwy i szczęki nowotwór może powodować zaburzenie połykania, ślinotok, utratę chęci do jedzenia. Guzy zatok i jamy nosowej są przyczyną patologicznego wycieku z jamy nosowej i zaburzeń oddechowych. Rozpoznanie jest stawiane na podstawie badania klinicznego, zdjęcia RTG w dwóch projekcjach i badania histopatologicznego. W RTG w obrębie guza mogą być widoczne zmiany wytwórcze, jak i osteolityczne. Zdjęcie RTG płuc pozwala na ocenę obecności przerzutów. Do rozpoznania histopatologicznego konieczne jest uzyskanie reprezentatywnego materiału z guza drogą biopsji gruboigłowej lub preparatu pooperacyjnego.

Podstawową metodą leczenia jest postępowanie chirurgiczne. Ma ono na celu lokalną kontrolę choroby i zmniejszenie dolegliwości bólowych u zwierzęcia. W kostniakomięsaku kończyn zwykle wykonuje się amputacje, rzadziej wykonuje się zabiegi oszczędzające kończynę. Amputacja jest zabiegiem krótkim, niesie ze sobą niższe ryzyko powikłań i jest względnie niskokosztową procedurą. Nie wykonuje się amputacji w przypadku obecności masywnych przerzutów do płuc. Operacje zachowujące kończynę bywają stosowane głównie w guzach zlokalizowanych w dystalnej części kości promieniowej. Również w zajęciu szkieletu osiowego główną metodą leczenia jest operacja chirurgiczna o charakterze zależnym od konkretnej lokalizacji. U psów chemioterapia bywa stosowana w leczeniu uzupełniającym po zabiegu chirurgicznym lub w leczeniu paliatywnym. W chemioterapii zastosowanie znajduje cisplatyna lub karboplatyna albo doksorubicyna. U kotów nie stosuje się cisplatyny. Leki mogą być podawane w monoterapii, rzadziej w politerapii. W przypadkach zaawansowanej choroby może być stosowana chemioterapia paliatywna – stosuje się cisplatynę, doksorubicynę lub mitoksantron w monoterapii. W paliatywnym leczeniu bólu bywa stosowana radioterapia.

Bibliografia

• Christopher D.M. Fletcher, K. Krishnan Unni, Fredrik Mertens: Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon: IARC Press, 2002.
• J. Sybil Biermann, Warren Chow, Douglas R. Adkins, Mark Agulnik i inni. Bone Cancer Version 2.2016. „NCCN”, 2016. 
• P.G. Casali, J.Y. Blay, A. Bertuzzi, S. Bielack i inni. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. „Ann Oncol”. 25 Suppl 3, s. iii113-23, Sep 2014. DOI: 10.1093/annonc/mdu256. PMID: 25210081. 
• Maciej Krzakowski, Piotr Potemski, Krzysztof Warzocha, Pior Wysocki: Onkologia kliniczna. T. II. Via Medica, 2015. ISBN 978-83-7599-796-5.
• Mięsaki kości. W: Piotr Rutkowski, Krzysztof Warzocha: Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2013 rok. VM Media Sp z o.o., 2013. ISBN 978-83-7599-594-7.
• Vincent T. DeVita, Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg: Devita, Hellman & Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology. Wyd. 8. Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-0-7817-7207-5.
• Christopher D.M. Fletcher: Diagnostic Histopathology of Tumors. Elsevier Health Sciences, 2007. ISBN 978-0-7020-3205-9.
• Marilyn M. Bui, Leslie G. Dodd: Atlas of Soft Tissue and Bone Pathology: With Histologic, Cytologic, and Radiologic Correlations. Demos Medical Publishing, 2014. ISBN 978-1-61705-199-9.
• K. Krishnan Unni, Carrie Y. Inwards: Dahlin’s Bone Tumors: General Aspects and Data on 10,165 Cases. Lippincott Williams & Wilkins, 2010. ISBN 978-0-7817-6242-7.
• Giulia Ottaviani, Norman Jaffe: The etiology of osteosarcoma. W: Norman Jaffe, Oyvind S. Bruland, Stefan Bielack: Pediatric and Adolescent Osteosarcoma. Springer Science & Business Media, 2010. ISBN 978-1-4419-0284-9.
• Michael J. Perry: The Chemotherapy source book. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2008. ISBN 978-1451101454.
• Bogdan Czerniak: Dorfman and Czerniak’s Bone Tumors. Elsevier Health Sciences, 2015. ISBN 978-0-323-09159-6.