Pirfenidon

Pirfenidon

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 5-metylo-1-fenylo-2-(1H)-pirydon Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. pirfenidonum; nazwy handlowe: Esbriet, Pirespa, Pirfenex
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C12H11N1O1
Masa molowa	185,22 g/mol
Wygląd	żółty proszek
Identyfikacja
Numer CAS	53179-13-8
PubChem	40632
DrugBank	DB04951
SMILES CC1=CN(C(=O)C=C1)C2=CC=CC=C2
InChI InChI=1S/C12H11NO/c1-10-7-8-12(14)13(9-10)11-5-3-2-4-6-11/h2-9H,1H3 InChIKey ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Gęstość 1,14 g/cm³; ciało stałe Rozpuszczalność w wodzie 2,89 mg/ml Temperatura topnienia 108 °C Temperatura wrzenia 338,02 °C logP 2,14
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2015-12-01] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Niebezpieczeństwo Zwroty H H302 Zwroty P brak zwrotów P Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanej karty charakterystyki Drażniący (Xi) Zwroty R R22 Zwroty S brak zwrotów S NFPA 704 Na podstawie podanego źródła 1 1 0   Temperatura zapłonu 152,74 °C Dawka śmiertelna LD50 1295 mg/kg (szczur, doustnie)
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	L04AX05
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Farmakokinetyka Okres półtrwania 2–2,5 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 50–58% Metabolizm wątrobowy Wydalanie 80% z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 70 l

Pirfenidon (łac. pirfenidonum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy pirydyn podstawionych grupą karbonylową mający w swojej strukturze pierścień benzenowy.

Jeden z dwóch leków zarejestrowanych w leczeniu samoistnego włóknienia płuc.

Występowanie

Pirfenidon jest syntetycznym związkiem chemicznym i nie występuje naturalnie.

Historia

W 1972Shreekrishna Gadekar odkrył podczas badań nad pochodnymi pirydonu, że pirfenidon ma właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne oraz obniża poziom kwasu moczowego i glukozy we krwi. W 1992Solomon Margolin stwierdził, że pirfenidon podawany doustnie jest skutecznym lekiem antyfibrotycznym u szczurów. W 2001 przerwano w Japonii pierwsze randomizowane badanie nad pirfenidonem i ze względu na jego skuteczność zalecono jego natychmiastowe wprowadzenie do leczenia. W 2007 prawa patentowe do leku w Europie i USA odkupiła od firmy Marnac frima InterMune (w 2014 przejęta przez Roche). W Europie lek został zarejestrowany w 2011 po opublikowaniu wyników kolejnych badań przeprowadzonych w Japonii oraz międzynarodowych bliźniaczych dwóch badań Capacity. Ze względu na pozytywne wyniki tylko jednego z dwóch badań Capacity FDA, odmówiła zarejestrowania leku w USA. W 2011 pierwszy lek generyczny pirfenidonu wprowadziła na rynek w Indiach firma Cipla pod nazwą Pirfenex. W Stanach Zjednoczonych pirfenidon została zarejestrowany 15 października 2014(jednocześnie z nintedanibem), po przeprowadzeniu badania Ascend oraz metaanalizy badań Ascend i Capacity, które dały jednoznacznie pozytywne wyniki w zapobieganiu spadku FVC.

Zastosowania

Wskazania

Pirfenidon jest wskazany w leczeniu łagodnej do umiarkowanej postaci idiopatycznego włóknienia płuc u osób dorosłych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania pirfenidonu jest nieznany. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy pozakomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

Interakcje

Pirfenidon jest substratem dla cytochromu P450 w 70–80% dla podjednostki CYP1A2 i jego stosowanie z jej silnymi inhibitorami może zwiększyć ekspozycję na pirfenidon. Podjednostki CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 cytochromu P450 uczestniczą w metabolizmie pirfenidonu w mniejszym stopniu.

Leki, których stosowanie jednocześnie z pirfenidonem, może prowadzić do niekorzystnych interakcji lekowych: abirateron, amiodaron, chloramfenikol, ciprofloksacyna, enoksacyna, etynyloestradiol, flukonazol, fluoksetyna, fluwoksamina, metoksalen, meksyletyna, paroksetyna, peginterferon α-2b, propafenon, fenylopropanoloamina, tiabendazol, zileuton.

Podczas leczenie pirfenidonem należy unikać soku grejpfrutowego oraz palenia tytoniu.

Przeciwwskazania i środki ostrożności

Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku oraz sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności:

• znana nadwrażliwość na pirfenidon lub którykolwiek ze składników pomocniczych
• obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie
• jednoczesne stosowanie fluwoksaminy
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby
• ciąża i okres karmienia piersią

Działania niepożądane

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych:

Dawkowanie

Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przedstawia się następująco:

W przypadku przerwania leczenia na 14 dni lub więcej należy ponownie rozpocząć leczenie od dwutygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej.

Osoby dorosłe

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.

Dzieci i młodzież

Pirfenidonu nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki pirfenidonu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek:

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ciąża i okres karmienia piersią

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu w ciąży, jednakże wobec wykazania w badaniach przedklinicznych wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów zwierząt laboratoryjnych, zaleca się unikanie stosowania produktu pirfenidonu w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie ma danych dotyczących przenikania pirfenidonu i jego metabolitów do mleka ludzkiego, jednakże wobec wykazania w badaniach przedklinicznych przenikania do mleka zwierząt laboratoryjnych, podczas karmienia piersią należy przerwać leczenie pirfenidonem.

Sposób zażywania

Pirfenidon jest podawany trzy razy na dobę, doustnie, razem z posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości (nie wolno ich rzuć lub kruszyć), popijając wodą.

Przedawkowanie

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu pirfenidonu.