Pitawastatyna

Pitawastatyna

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) kwas (3R,5S,E)-7-(2-cyklopropylo-4-(4-fluorofenylo)chinolin-3-ylo)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. pitavastatinum inne NK 104, NKS 104, P 872441, Nisvastatin, Itavastatin
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C25H24FNO4
Masa molowa	421,46 g/mol
Wygląd	biały lub jasnożółty proszek bez zapachu
Identyfikacja
Numer CAS	147511-69-1
PubChem	5282452
DrugBank	DB08860
SMILES C1CC1C2=NC3=CC=CC=C3C(=C2/C=C/[C@H](C[C@H](CC(=O)O)O)O)C4=CC=C(C=C4)F
InChI InChI=1S/C25H24FNO4/c26-17-9-7-15(8-10-17)24-20-3-1-2-4-22(20)27-25(16-5-6-16)21(24)12-11-18(28)13-19(29)14-23(30)31/h1-4,7-12,16,18-19,28-29H,5-6,13-14H2,(H,30,31)/b12-11+/t18-,19-/m1/s1 InChIKey VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 0,4 mg/l w innych rozpuszczalnikach DMF – 30 g/l DMSO – 25 g/l Temperatura topnienia 171–174 °C logP 1,49
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Substancja nie jest klasyfikowana jako niebezpieczna według kryteriów GHS (na podstawie podanej karty charakterystyki). Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Substancja nie jest klasyfikowana jako niebezpieczna według europejskich kryteriów (na podstawie podanej karty charakterystyki). NFPA 704 Na podstawie podanego źródła 0 0 0   Numer RTECS MJ8047045
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	C10AA08
Farmakokinetyka Procent wchłaniania 80% Biodostępność 60% Okres półtrwania 11 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 96% Metabolizm wątrobowy Wydalanie >2% z moczem, 93% z kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 148 l

Pitawastatyna (łac. pitavastatinum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny pochodzenia syntetycznego, mający w swojej cząsteczce wspólną z innymi statynami w formie aktywnej grupę farmakoforową – łańcuch β-hydroksykwasu karboksylowego.

Stosowana jest jako lek zmniejszający stężenie lipidów, ma także dodatkowe działanie plejotropowe na układ krążenia poprzez wpływ na czynność śródbłonka, stabilizację blaszek miażdżycowych, hamowanie układu krzepnięcia, stymulację układu fibrynolizy, hamowanie reakcji zapalnych oraz działanie immunomodulacyjne.

Działa przez hamowanie enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA).

Znajduje zastosowanie w leczeniu hiperlipidemii, zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym. Zmniejsza liczbę incydentów wieńcowych, zgonów spowodowanych chorobą wieńcową, udarów mózgu i zabiegów rewaskularyzacyjnych. Jest dobrze tolerowana, a jej najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest rabdomioliza.

Występowanie

Pitawastatyna jest syntetycznym związkiem chemicznym i nie występuje naturalnie.

Historia

Historia statyn

W 1973 zespół Akira Endō po przebadaniu ponad 6000 szczepów bakteryjnych odkrył, że substancja ML-236B (mewastatyna) wydzielana przez Penicillium citrinum ma właściwości obniżania poziomu cholesterolu oraz lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) w surowicy zwierząt laboratoryjnych i ludzi, jednak badania na zwierzętach wykazały jej potencjalną toksyczność. W 1978 zespół Alfreda Albertsa wyizolował z produktów fermentacji Aspergillus terreus nowy związek o zbliżonej budowie, lowastatynę. W 1986 roku wykazano, że za aktywność biologiczną naturalnych statyn odpowiada łańcuch β-hydroksykwasu karboksylowego, natomiast pierścień naftalenowy może być zastąpiony innym układem pierścieniowym. W latach dziewięćdziesiątych XX wieku w laboratoriach japońskiej firmy farmaceutycznej Nissan Chemical Industries została odkryta siódma statyna – syntetyczna pitawastatyna – która w 2003 wprowadzona została w Japonii, a następnie w 2005 w Korei Południowej i Tajlandii przez Kowa Company. W 2009 pitawastatyna została zarejestrowana przez amerykańską Agencję Żywności i Leków.

Kluczowe badania kliniczne

Budowa

Struktura pitawastatyny opiera się na układzie chinolinowym podstawionym ugrupowaniem p-fluorofenylowym i cyklopropylowym oraz grupą farmakoforową – jednostką β-hydroksykwasu karboksylowego z grupą hydroksylową w położeniu 4.

Budowa cząsteczki wszystkich statyn nie tylko wykazuje podobieństwo do cząsteczki 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, lecz także wykazuje tysiąc razy większe powinowactwo do reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), z którą wiążą się odwracalnie i kompetycyjnie.

Schematyczna struktura statyn

Mechanizm działania

Proces syntezy cholesterolu przebiega w wielu etapach. Pierwszy z nich to biosynteza mewalonianu. Na początku dzięki tiolazie i syntazie HMG-CoA z reszt acetylowych przenoszonych przez koenzym A powstaje 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A (HMG-CoA). Związek ten jest substratem reduktazy HMG-CoA, która zredukowaną postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH+H⁺) redukuje do mewalonianu (stanowiącego substrat kolejnego etapu syntezy cholesterolu). Aktywność tego enzymu hamują w warunkach naturalnych kwasy żółciowe, cholesterol i sam mewalonian. Jest to kluczowy w tym procesie enzym, którego aktywność ogranicza szybkość biosyntezy cholesterolu.

Kaskada biosyntezy donorów grup prenylowych i cholesterolu. Statyny hamują syntezę mewalonianu z HMG-CoA

Dokładniejszy mechanizm reakcji powstawania mewalonianu, która jest blokowana przez statyny

Mechanizm działania statyn opiera się właśnie na specyficznym, kompetytywnym i odwracalnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co następuje natychmiast po wniknięciu do komórki wątrobowej. Blokowanie syntezy cholesterolu powoduje spadek jego stężenia. Cholesterol uczestniczy w regulacji ekspresji wielu genów poprzez łączenie się z białkami wiążącymi sterolowe elementy regulacyjne, SREBP. Skutkiem tego jest nasilenie transkrypcji genu kodującego receptor dla lipoprotein o niskiej gęstości, wzrost liczby receptorów kodowanych przez ten gen na powierzchni błony komórkowej i zwiększenie wychwytu z krwi lipoprotein niskiej oraz pośredniej gęstości. Biologicznym efektem tego mechanizmu, pod postacią zmian w lipidogramie, jest rozpoczęcie działania statyn po dwóch tygodniach, natomiast pełny efekt występuje po sześciu tygodniach od pierwszej dawki.

Zastosowania

Wskazania

Obniżenie podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, łącznie z pacjentami z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oraz współwystępującą (mieszaną) dyslipidemią w sytuacji, gdy stosowana dieta oraz inne metody niefarmakologiczne są niewystarczające.

Wytyczne amerykańskie ACC/AHA 2013

American College of Cardiology (ACC) i American Heart Association (AHA) wydały w 2013 roku wytyczne postępowania wpływającego na stężenie cholesterolu we krwi. W dwóch grupach pacjentów zalecono leczenie o umiarkowanej intensywności (docelowe zmniejszenie LDL-C o 30–49%), do którego zaliczono także kurację pitawastatyną w dawce 2–4 mg:

• chorzy z cukrzycą w wieku 40–75 lat ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) bez dowodów na chorobę sercowo-naczyniową (jeżeli jednak u takiego chorego 10-letnie ryzyko choroby układu krążenia na tle miażdżycy – wyliczone według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych – jest wyższe niż 7,5%, należy rozważyć leczenie intensywne);
• osoby bez choroby sercowo-naczyniowej i bez cukrzycy, w wieku 40–79 lat, ze stężeniem LDL-C 70–189 mg/dl (1,8–4,9 mmol/l) i 10-letnim ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy ≥ 7,5% (wyliczonym według kalkulatora ryzyka będącego integralną częścią tych wytycznych) – należy stosować leczenie umiarkowane lub intensywne.

Interakcje

Dawkowanie

Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przedstawia się następująco:

Osoby dorosłe oraz dzieci od 10 roku życia

Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci w wieku od 6 do 9 lat

Pitawastatyna nie jest przeznaczona do stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia.

Zaburzenia czynności nerek

W zaburzenia czynności nerek stężenie cholesterolu frakcji LDL nie jest ani parametrem wskazującym na konieczność leczenia ani celem terapeutycznym.

Zaburzenia czynności wątroby

Ciąża i okres karmienia piersią

Pitawastatyna jest przeciwwskazana w ciąży i w okresie karmienia piersią.

Przedawkowanie

Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu pitawastatyny. Leczenie przedawkowania pitawastatyny jest jedynie objawowe i podtrzymujące. Ze względu na duży stopień wiązania z białkami osocza dializoterapia może okazać się nieskuteczna.

Bibliografia

• Maciej Banach, Krzysztof J. Filipiak, Grzegorz Opolski: Aktualny stan wiedzy na temat statyn. Poznań: 2013. ISBN 978-83-63622-21-3.