Siatkówczak

Siatkówczak

Leukokoria (odblask źrenicy) prawego oka wskazująca na obecność guza
Klasyfikacje
ICD-10	C69 Nowotwór złośliwy oka i przydatków oka
C69.0	spojówka
C69.1	rogówka
C69.2	siatkówka
C69.3	naczyniówka
C69.4	ciało rzęskowe
C69.5	gruczoł i drogi łzowe
C69.6	oczodół
C69.7	zmiana przekraczająca granice oka
C69.8	oko, umiejscowienie nieokreślone

Siatkówczak (łac. retinoblastoma) – najczęstszy wewnątrzgałkowy nowotwór złośliwy oka u dzieci. Jeśli weźmie się pod uwagę wszystkie grupy wiekowe, zajmuje on drugie miejsce po czerniaku naczyniówki w tej grupie nowotworów. Rozwój nowotworu jest inicjowany przez mutacje, które dezaktywują obie kopie genu RB1, kodującego białko retinoblastoma. Pierwszym objawem choroby jest najczęściej leukokoria – pojawienie się białego odblasku w oku lub obu oczach, albo zez. Siatkówczak jest rzadką chorobą – ocenia się, że zapadalność na ten typ nowotworu wynosi około 4 przypadków na milion na rok (w latach 1990-1995, wśród dzieci poniżej 15. rż.).

Guz w 2/3 przypadków rozwija się w jednej gałce ocznej, w 1/3 w obu (ale zwykle niejednocześnie). Choroba może mieć charakter dziedziczny lub niedziedziczny.

Siatkówczak występuje prawie wyłącznie u dzieci poniżej 5. roku życia i stanowi około 3% nowotworów złośliwych występujących u dzieci poniżej 15. roku życia. Przypadki u dorosłych również zostały odnotowane, aczkolwiek są niezmiernie rzadkie.

Historia

Fragment pracy Pietera Pauwa, przedrukowanej pośmiertnie przez Thomasa Bartholina. Obok ryciny autorstwa Andreasa Stoga przedstawiającej Pauwa dokonującego publicznej sekcji w tamtejszym teatrze anatomicznym znajduje się tekst jego XXIII obserwacji dotyczącej guza oka u 3-letniego chłopca

Ilustracja z pracy Wardropa z 1809 roku przedstawiająca guz oka u dziecka

Przypuszczalnie najstarszym dowodem występowania tej choroby jest rzeźba z Peru pochodząca sprzed 2000 lat. Pierwszy opis prawdopodobnie dotyczący siatkówczaka pozostawił profesor anatomii i botanik z Lejdy Pieter Pauw, na co zwrócił uwagę w 1963 roku Edwin B. Dunphy. Opis Pauwa odpowiada obrazowi klinicznemu nieleczonego siatkówczaka; guz zajmował oczodół, okolicę skroniową i czaszkę. Tkanka guza miała przypominać "tkankę mózgową zmieszaną z gęstą krwią i pokruszonymi kamieniami". W 1805 roku William Hey utworzył termin fungus haematodes, którym określił grzybiastą masę guza zajmującego gałkę oczną i niszczącego jego wewnętrzną strukturę. W 1809 szkocki chirurg James Wardrop zebrał obserwacje innych autorów; mimo że nie dysponował mikroskopem, skrupulatne badania pozwoliły mu stwierdzić, że w większości przypadków guz wywodził się z siatkówki. Wardrop udokumentował szerzenie się guza na nerw wzrokowy i mózg, a później opisał przerzuty siatkówczaka do różnych części ciała. W 1836 roku paryscy badacze Langenbech, Robin i Nystin potwierdzili histologicznie pochodzenie guza z tkanki siatkówki.

W 1864 roku Rudolf Virchow nazwał ten typ guza glejakiem siatkówki (glioma retinae) wskazując komórki glejowe siatkówki, na te, z których wywodzi się guz.

W 1891 Flexner ze szpitala Johnsa Hopkinsa pierwszy zauważył rozetki, w które układają się komórki guza. Kilka lat później, w 1897, Wintersteiner potwierdził obserwacje Flexnera i zaproponował termin neuroepithelioma zauważając podobieństwo komórek guza do pręcików i czopków siatkówki. Od nazwisk dwóch badaczy pochodzi eponim rozetek Flexnera-Wintersteinera.

Veorhoff był pierwszym który stwierdził, że nowotwór wywodzi się z macierzystych komórek siatkówki i wprowadził termin retinoblastoma, który w 1926 roku Amerykańskie Towarzystwo Oftalmologiczne uznało za obowiązujący.

Ts'o i wsp. w 1970 ostatecznie ustalili, że guz wywodzi się z komórek prekursorowych fotoreceptorów.

Pierwszy dowód na zmiany cytogenetyczne w komórkach guza przedstawiono w latach 60., gdy kariotypowanie pozwoliło stwierdzić delecję jednego z chromosomów grupy D. W 1971 roku Orye opisał delecję 13q w dwustronnym siatkówczaku. W tym samym roku Alfred Knudson przedstawił swoją hipotezę dwóch uderzeń ("two hits"), tłumaczącą genetyczne podstawy nowotworzenia na przykładzie siatkówczaka.

Historia leczenia siatkówczaka liczy około stu lat. W 1903 roku Hilgartner opisał pierwszy przypadek wyleczenia dziecka z guzem przy pomocy radioterapii. Od tego momentu przeżywalność dzieci z tym nowotworem stopniowo rosła.

Epidemiologia

Siatkówczak jest najczęstszym, pierwotnym, wewnątrzgałkowym, złośliwym guzem oka (siatkówki) u dzieci. Częstość schorzenia szacuje się na 1:15 000–20 000 żywych urodzeń. W 60% przypadków guz jest jednostronny, a średnia wieku rozpoznania wynosi 2 lata. 15% tych guzów jest wrodzonych. Retinoblastoma jest obustronny w około 40% przypadków, a średni wiek rozpoznania wynosi wtedy 1 rok. Wszystkie obustronne i jednostronne wieloogniskowe guzy są wrodzone. Odnotowano pewne różnice w zapadalności na ten typ nowotworu w różnych krajach. Częstość jest wyższa w krajach rozwijających się, w niektórych krajach Ameryki Środkowej i Południowej retinoblastoma jest najczęstszym litym guzem u dzieci. Zapadalność w Polsce nie jest znana.

Przyczyny zjawiska wyższej zapadalności na nowotwór w krajach rozwijających się nie są wyjaśnione. Prawdopodobnymi czynnikami są niski status socjoekonomiczny, niedobór kwasu foliowego w okresie ciąży i infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego.

Opublikowano doniesienia, według których zapłodnienie in vitro (IVF) może wiązać się ze znacząco wyższym ryzykiem wystąpienia retinoblastoma u dziecka. Badacze z ośrodka w Holandii, gdzie działa krajowy rejestr przypadków retinoblastoma, obliczyli ryzyko względne wystąpienia tego typu guza u grupy pacjentów urodzonych z IVF na 4,9–7,2. Obliczenia oparte zostały na liczbie pięciu znanych przypadków występowania choroby u dzieci poczętych przy pomocy in vitro w latach 1995-2001 w Holandii. Badania zostały rozszerzone w 2009 roku poprzez analizę zachorowań dzieci urodzonych w latach 2002-2007, w których nie stwierdzono znacząco wyższego ryzyka zachorowania.

Patogeneza

Schemat ilustrujący hipotezę Knudsona na przykładzie genu RB1

Retinoblastoma jest nowotworem uwarunkowanym genetycznie, związanym z mutacją antyonkogenu RB1 znajdującego się na chromosomie 13 w locus 13q14. Dziedziczy się autosomalnie dominująco z 90-95% penetracją. Paradoksalnie dodatni wywiad rodzinny występuje w około 6%, co spowodowane jest częstym spontanicznym pojawianiem się mutacji. U chorych z rodzinnym siatkówczakiem istnieje prawie 50% prawdopodobieństwo przekazania obciążającej mutacji potomstwu. Do wystąpienia choroby konieczna jest mutacja obu alleli, co zostało opisane przez amerykańskiego genetyka Alfreda Knudsona jako tzw. hipoteza dwóch uderzeń (ang. two hits). Przypadki rodzinne, w których jeden wadliwy allel jest dziedziczony stanowią około 40% stwierdzanych siatkówczaków; pozostałe 60% to przypadki sporadyczne, gdzie mutacje obu alleli zachodzą dopiero w czasie rozwoju osobniczego.

Objawy i przebieg

Siatkówczak w zaawansowanym stadium

Guz siatkówki

Najważniejszymi wczesnymi objawami guza siatkówki są leukokoria (biały refleks źreniczny) i zez. Leukokoria z początku jest niestała, widoczna nie pod każdym kątem i zależna od warunków oświetlenia podczas badania. Niekiedy objaw widoczny jest na zdjęciach z lampą błyskową (wygląda inaczej niż zwykły efekt czerwonych oczu). Inne spotykane w siatkówczaku objawy to rubeoza tęczówki, wysięk ropny w przedniej komorze oka (rzekomy ropostek – pseudohypopyon) albo wylew krwi do przedniej komory oka (krwistek – hyphaema), woloocze (buphthalmia), zapalenie tkanki łącznej oczodołu i wytrzeszcz (exophthalmus). Niekiedy siatkówczak jest długo bezobjawowy. Do rozsiewu nowotworu dochodzi za pośrednictwem naczyń krwionośnych błony naczyniowej. Guz nacieka poza gałkę oczną przez nerw wzrokowy i drogą przestrzeni podpajęczynówkowej. Może też naciekać twardówkę i szerzyć się w obrębie oczodołu. Przerzuty stwierdza się w węzłach chłonnych przedusznych i szyjnych. Odległe przerzuty występują przede wszystkim do mózgu, kości czaszki i innych kości.

Objawy kliniczne retinoblastoma zależą od typu wzrostu guza, czasu choroby, stopnia waskularyzacji guza oraz obecności zwapnień, rozsiewu do ciała szklistego, odwarstwienia siatkówki lub krwotoku. Wyróżnia się kilka typów wzrostu guza:

• typ endofityczny (endophytic growth pattern), gdy komórki guza dzielą się w obrębie wewnętrznych warstw siatkówki i gdy guz rośnie w kierunku szklistki
• typ egzofityczny (exophytic growth pattern) ma miejsce, gdy guz rośnie z wewnętrznych warstw siatkówki poza siatkówkę do przestrzeni podsiatkówkowej (subretinal space), powodując jej odwarstwienie.
• mieszany typ wzrostu polega na współwystępowaniu egzofitycznego i endofitycznego typu wzrostu guza.
• wyjątkowo (2%), może naciekać płasko (plaquelike pattern) w sposób rozsiany, na powierzchni siatkówki lub poza nią, nie tworząc widocznego guza ani nawapnień wewnątrz, postępując powoli proksymalnie, objawiając się w późnym okresie choroby pod postacią rzekomozapalnych powikłań.

Retinoma

Retinoma to niezłośliwy guz siatkówki, spotykany u pacjentów z mutacjami RB1. Ma postać uniesionego, szarego guzka siatkówki, otoczonego ogniskami proliferacji nabłonka barwnikowego siatkówki. Guz nie powiększa się i nie wiąże się z ryzykiem transformacji złośliwej. Sugerowano, że retinoma jest łagodną manifestacją mutacji w genie RB1 lub postacią regresji guza.

Siatkówczak trójstronny

Określenie siatkówczaka trójstronnego odnosi się do synchronicznych guzów retinoblastoma w obu gałkach ocznych i szyszyniaka zarodkowego (pinealoblastoma) szyszynki lub okolicy nadsiodłowej. Szyszyniak jest guzem pochodzenia neuroektodermalnego przypominającym niskozróżnicowany guz typu retinoblastoma.

Drugi nowotwór złośliwy (second malignancy)

Mutacje RB1 obecne we wszystkich komórkach pacjentów z siatkówczakiem predysponują ich też do innych niż siatkówczak nowotworów złośliwych, wykazujących predylekcję do określonych tkanek. Nowotwory te są główną przyczyną śmierci pacjentów, częstszą niż sam siatkówczak. Kumulatywna częstość tych guzów szacowana jest na 1% na rok, co daje 50% ryzyko w wieku 50 lat. Radioterapia znacznie zwiększa ryzyko nowotworzenia, zwłaszcza jeśli była stosowana w pierwszym roku życia. Według badania Abramsona i wsp. najczęstsze lokalizacje tych guzów to:

• tkanki miękkie głowy (24%)
• kości czaszki (18%)
• skóra (15%)
• mózg (8%)
• inne (25%).

Patomorfologia

Obraz guza (strzałka) w wyłuszczonej gałce ocznej 3-letniej dziewczynki

Siatkówczak w obrazie z mikroskopu świetlnego, barwienie H-E, 400-krotne powiększenie

Makroskopowo siatkówczak ma postać różowego lub białawego guzka z nawapnieniami, o typie wzrostu egzofitycznym, endofitycznym lub rozlanym, jedno- lub wieloogniskowym. Mikroskopowo retinoblastoma należy do guzów drobnookrągłoniebieskokomórkowych: zbudowany jest z niewielkich, niskozróżnicowanych, okrągłych komórek o okrągłym jądrze i wąskim paśmie cytoplazmy. Komórki guza przypominają niezróżnicowane retinoblasty, często są uchwycone w trakcie podziału mitotycznego. Między nimi zwykle są obecne liczne pola martwicy i dystroficznych zwapnień. Niekiedy komórki są bardziej zróżnicowane i tworzą wtedy układy rozetkowe, przede wszystkim tzw. rozetki Flexnera-Wintersteinera, rzadziej rozetki Homera Wrighta, typowe raczej dla neuroblastoma. Spotyka się też inne, tzw. kwiatopodobne formacje histologiczne (fleurette).

Histopatologiczne czynniki ryzyka

Nie ma konsensusu odnośnie do histopatologicznych czynników prognostycznych pozwalających przewidzieć przebieg choroby. Uważa się, że źle rokują:

• odległe zajęcie nerwu wzrokowego
• masywne nacieczenie naczyniówki
• rozrost pozatwardówkowy
• ogniskowe zajęcie naczyniówki
• rozsiew do komory przedniej
• rozsiew do ciała rzęskowego
• zajęcie tęczówki
• masywna martwica guza.

Rozpoznanie

Obraz USG siatkówczaka u 3-letniego dziecka

Obraz siatkówczaka w fundoskopii

Obraz MRI T₁-zależny ze wzmocnieniem kontrastowym w projekcji strzałkowej

Obraz siatkówczaka trójstronnego w MRI głowy w projekcji strzałkowej

Badanie dna oka

Badanie dna oka (fundoskopia) w znieczuleniu ogólnym i po maksymalnym farmakologicznym rozszerzeniu źrenicy umożliwia postawienie prawidłowej diagnozy. Badanie polega na starannym obejrzeniu przez okulistę całego dna oka aż po rąbek zębaty; zaleca się stosowanie ucisku na twardówkę w przedrównikowej części gałki. W obrazie uzyskanym w fundoskopii widać białawy guzek z naczyniakowato poszerzonymi naczyniami. Nawet bardzo małe guzy można wykryć wziernikowaniem w obrazie odwróconym z użyciem wziernika obuocznego.

USG

W USG gałki ocznej siatkówczak prezentuje się jako masa o większej niż ciało szkliste echogeniczności, z drobnymi nawapnieniami. W przypadku guza o wzroście egzofitycznym można stwierdzić odwarstwienie siatkówki. Badanie pozwala ocenić wielkość guza i zróżnicować go z naczyniakiem, ziarniniakiem albo toksokarozowym zapaleniem oka.

MRI

MRI jest metodą z wyboru przy ocenie miejscowego rozrostu guza. Intensywność sygnału z tkanki guza w obrazach T₁-zależnych jest taka sama albo nieco większa jak ciała szklistego, a w obrazach T₂-zależnych sygnał jest stosunkowo słabszy. W metodzie tej nie da się stwierdzić obecnych nawapnień w miąższu guza, można natomiast stwierdzić zajęcie nerwu wzrokowego, przedniej komory oka albo tkanki łącznej oczodołu. MRI pozwala zróżnicować siatkówczaka z takimi rzekomonowotworowymi zmianami, jak choroba Coatsa (zewnętrzne zapalenie siatkówki) albo wrodzone malformacje gałki ocznej i rozpoznać rzadkie przypadki siatkówczaka trójstronnego.

Tomografia komputerowa

Tomografia komputerowa zazwyczaj wykazuje obecność wewnątrzgałkowej masy o większej niż ciało szkliste gęstości mierzonej w jednostkach Hounsfielda, posiadającej zwapnienia w 90% przypadków i ulegającej niewielkiemu wzmocnieniu kontrastowemu po podaniu dożylnego jodowego środka kontrastowego.

Testy genetyczne

Identyfikacja mutacji w genie RB1, która doprowadziła do siatkówczaka u dziecka, może być ważna w podejściu do opieki klinicznej nad pacjentem jak również w opiece nad (przyszłym) rodzeństwem i potomstwem.

1. U pacjentów z obustronnym siatkówczakiem i u 13-15% pacjentów z jednostronną chorobą, spodziewana jest obecność RB1 mutacji we krwi. Dzięki identyfikacji mutacji RB1 u osoby dotkniętej siatkówczakiem, można tej mutacji szukać u (przyszłego) rodzeństwa, dzieci i innych krewnych. Jeśli nie posiadają oni tej mutacji, krewni dziecka nie są narażeni na siatkówczaka a więc nie muszą być poddawani urazom i kosztom badań pod narkozą. Dla pacjentów z siatkówczakiem jednostronnym, u których w 85% przypadków nie znajduje się we krwi ani jednej z dwóch mutacji w RB1 znalezionych w ich nowotworze, badania molekularne ani nadzór medyczny ich rodzeństwa nie są wymagane.
2. Jeśli mutacja w RB1 jest zidentyfikowana u osoby dotkniętej siatkówczakiem, ta mutacja rodzinna może być poszukiwana w komórkach owodniowych w przypadku ciąży zagrożonej. Płód u którego zidentyfikuje się mutację może być poddany wcześniejszemu porodowi, co pozwala na wczesne rozpoczęcie leczenia nowotworów każdego oka, co z kolei prowadzi do lepszych rezultatów.
3. W przypadku jednostronnego siatkówczaka, gdzie nowotwór oka nie jest dostępny do badań, jeśli mutacja RB1 nie została wykryta we krwi poprzez badania molekularne o dużej czułości (tj. badania które są zdolne wykryć ponad 93% mutacji RB1) ryzyko mutacji RB1 jest obniżone do poniżej 1%, poziom, przy którym tylko egzaminacja kliniczna (a nie badania pod narkozą) jest zalecana dla osoby dotkniętej chorobą i ich przyszłemu potomstwu.

Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa siatkówczaka obejmuje następujące choroby:

• choroba Norriego
• wrodzone rozwarstwienie siatkówki
• zespół nietrzymania barwnika
• witreoretinopatia wysiękowa rodzinna
• przetrwałe hyperplastyczne pierwotne ciało szkliste
• anomalia tarczy nerwu wzrokowego w kształcie kwiatu powoju
• zaćma wrodzona
• wrodzony ubytek naczyniówki
• wrodzony fałd siatkówki
• wrodzone zmętnienie rogówki
• toksokarozowe zapalenie gałki ocznej
• toksoplazmoza
• cytomegalia
• zapalenie tkanek oczodołu
• gwiaździak
• naczyniak naczyniówki
• choroba Coatsa
• retinopatia wcześniaków
• krwotok do ciała szklistego.

Leczenie

Gordon Isaacs obok akceleratora liniowego, pierwszy pacjent poddany radioterapii z powodu siatkówczaka (1957)

Do niedawna jedynym sposobem leczenia było usunięcie zajętej gałki ocznej z przylegającym odcinkiem nerwu wzrokowego przed rozprzestrzenieniem się guza. W krajach rozwijających się wiele przypadków osiąga takim stadium zaawansowania, że dzieci umierają z powodu przerzutów.

Wybór metody leczenia i ewentualne kojarzenie terapii zależy od rozległości procesu nowotworowego i stanu drugiego oka. Zaproponowano różne algorytmy postępowania.

Wstępne leczenie chemioterapeutyczne (chemioredukcja) może zmniejszyć masę guza i umożliwić leczenie miejscowe.

Leczenie ogólnoustrojowe i chemioredukcja

Chemioterapia jest bezwzględnie wskazana w przypadków zaawansowanych guzów (stwierdzony w tomografii komputerowej lub potwierdzony histopatologicznie naciek pozagałkowy błony naczyniowej lub nerwu wzrokowego poza blaszką sitową) oraz w przypadkach wystąpienia przerzutów. Wskazaniem względnym jest chemioredukcja. Zaleca się chemioterapię wielolekową (karboplatyna, winkrystyna, etopozyd). Istotne jest przestrzeganie właściwego dawkowania w kolejnych cyklach z powodu ryzyka chemiooporności guzów. Niekiedy, w celu uniknięcia oporności wielolekowej, podaje się cyklosporynę A.

Schemat leczenia jednostronnego siatkówczaka według Aerts i wsp.

Schemat leczenia obustronnego siatkówczaka według Aerts i wsp.

Leczenie miejscowe

Rodzaje leczenie miejscowego:

• krioterapia
• radioterapia
• fotokoagulacja laserowa
• termoterapia lub termochemioterapia
• miejscowa chemioterapia
• enukleacja.

Krioterapia

Krioterapię stosuje się w przypadku małych guzków, leżących na dalekim i bliskim obwodzie gałki ocznej. Polega na gwałtownym zamrożeniu guza, powodującym zniszczenie śródbłonka naczyń guza, zakrzepicę i zawał tkanki nowotworowej. Krioterapia wykonywana jest pod kontrolą wzroku i powtarzana trzykrotnie. Metoda ma mało powikłań i w 90% jest skuteczna wobec guzów o średnicy do 3 mm.

Fotokoagulacja laserowa

Fotokoagulacja jest skuteczna w leczeniu małych zmian. W metodzie tej niszczy się guzy położone do tyłu od równika o średnicy podstawy do 10 mm i wysokości do 3 mm. Impulsy laserowe niszczą też unaczynienie guza.

Przezźrenicza termo(chemio)terapia laserowa

Przezźrenicza termoterapia (transpupillary thermoterapy, TTT) polega na użyciu lasera diodowego i wiązki promieniowania laserowego zbliżonego do podczerwieni. Nagrzewanie guza prowokuje martwicę jego tkanek. Przed zabiegiem podaje się karboplatynę (termochemioterapia) i w mikroskopie operacyjnym przeprowadza się fotokoagulację masy guza laserem. Istnieje ryzyko zwiększenia rozsiewu komórek nowotworowych do ciała szklistego.

Radioterapia

Radioterapia ma wysoką skuteczność w leczeniu siatkówczaka, ale obarczona jest poważnymi działaniami ubocznymi. Stosuje się radioterapię z pól zewnętrznych (akceleratorów – teleradioterapia) lub nadtwardówkowych aplikatorów (płytek) izotopowych (brachyterapia).

Teleradioterapia

W tej metodzie stosuje się kolimatory, ogniskujące strumień o megawoltowej energii na szklistce. Obecnie wskazania do tej terapii ograniczone są do guzów zlokalizowanych w tylnym biegunie gałki ocznej, zwłaszcza w plamce i pęczku tarczkowo-plamkowym, a także dużych guzów (>10 mm). Ogólna dawka promieniowania wynosi 4000-4500 cGy na 4-6 tygodni leczenia.

Naświetlanie całej gałki ocznej stosuje się u jednoocznych pacjentów z nowotworem rozsianym do ciała szklistego. Powikłaniami leczenia są zaćma popromienna, neowaskularyzacja tęczówki i jaskra neowaskularyzacyjna. Poza tym, radioterapia z pól zewnętrznych skutkuje deformacjami twarzoczaszki, zaburzeniami endokrynologicznymi i neurokognitywnymi, a także zwiększonym ryzykiem wtórnych nowotworów w przyszłości (zobacz niżej). Zastosowanie skojarzonej chemioredukcji pozwala zmniejszyć dawkę promieniowania.

Brachyterapia

Jest to metoda kontaktowa, polegająca na naszywaniu na gałkę oczną aplikatorów z radioaktywnymi izotopami jodu, rutenu albo irydu. Aplikatory nadtwardówkowe zawierają izotopy: ¹⁰⁶Ru, ¹²⁵I, ¹⁹²Ir. Pozostają one na oku przez 2-4 (5-7) dni, docelowo dostarczając 4.000-4.500 cGy przeztwardówkowo do guza. Wskazaniem do stosowania tej metody jest niepowodzenie innych metod zachowujących gałkę oczną; może to być leczenie pierwszego rzutu albo, częściej, drugiego rzutu u pacjentów nie odpowiadających na teleradioterapię. Efekty uboczne są rzadsze niż w tej ostatniej, wydaje się, że ryzyko drugiego nowotworu nie istnieje. Guzy leczone brachyterapią mogą mieć największą średnicę podstawy do 16 mm i wysokość do 8 mm. Powikłaniami brachyterapii są neuropatia i waskulopatia popromienna.

Chemioterapia miejscowa

Metoda znajduje zastosowanie u pacjentów z enukleowanym jednym okiem, u których wcześniej stosowane techniki leczenia nie spowodowały regresji. Przeprowadza się iniekcję chemioterapeutyku do ciała szklistego lub pod torebkę Tenona. Stosowane chemioterapeutyki to ThioTEPA i karboplatyna.

Enukleacja

Wskazania do enukleacji (enucleatio) dzielą się na bezwzględne (gdy zabieg należy przeprowadzić bez względu na stan drugiego oka) oraz względne (gdy drugie oko jest zdrowe lub gdy proces chorobowy w drugim oku może być skutecznie leczony). Do wskazań bezwzględnych należą:

• naciek pozagałkowy stwierdzony w tomografii komputerowej
• całkowite wypełnienie gałki ocznej z jaskrą wtórną i (lub) rozsiewem w komorze przedniej.

Do wskazań względnych należą:

• guz wypełniający ponad połowę gałki
• całkowite odwarstwienie siatkówki
• wznowa guza wzdłuż podstawy ciała szklistego
• rozsiew w ciele szklistym.

Enukleacja guza wymaga zmodyfikowanej techniki zabiegu, polegającej na zastosowaniu noża diatermicznego do odcięcia mięśni prostych i skośnych, pętli Fostera (umożliwia głębokie wejście do oczodołu i długie – około 10 mm – odcięcie nerwu wzrokowego) oraz wszczepów oczodołowych. Wszczepy z hydroksyapatytu lub porowatego polietylenu wypełniają oczodół i poprawiają ruchomość protezy, sprzyjają też prawidłowemu wzrostowi oczodołu u dzieci. Z czasem może rozwinąć się zespół poenukleacyjny oczodołu (ang. post-enucleation socket syndrome, PESS), polegający na retrakcji implantu i spłyceniu załamków szpary powiekowej, co skutkuje nieprawidłowym utrzymywaniem protezy. PESS jest wskazaniem do operacji rekonstrukcyjnej.

Porównanie opcji terapeutycznych

Terapie eksperymentalne

Terapia fotodynamiczna

Terapia fotodynamiczna (photodynamic therapy, PDT), oparta na użyciu nietoksycznych fotouczulaczy aktywowanych światłem niejonizującego lasera, może stanowić nową opcję terapeutyczną. Pierwsze eksperymentalne dane wykazują, że PDT może w istotny sposób spowolnić wzrost guza.

Terapia genowa

Na etapie badań klinicznych są próby terapii genowej w siatkówczaku z użyciem wektora adenowirusowego.

Regresja guza

Wyróżnia się pięć typów regresji guza:

• Typ 0 – całkowity zanik guza
• Typ I – pozostałości guza za sprawą ognisk zwapnień mają obraz tzw. pokruszonego sera (ang. cottage cheese appearance)
• Typ II – szara, półprzejrzysta tkanka guza, tzw. obraz rybiego mięsa (ang. fish flesh appearance)
• Typ III (mieszany) – łączy cechy typów I i II
• Typ IV – atrofia siatkówki, naczyniówki i guza, najczęściej po krioterapii lub TCT.

Rokowanie

Opracowano kilka klasyfikacji klinicznych wewnątrzgałkowego siatkówczaka, z których dwie: klasyfikacja Reese'a i Ellswortha oceniająca szansę zachowania oka w przypadku radioterapii guza i klasyfikacja ABC, oceniająca szansę zachowania oka przy wdrożeniu nowszych terapii, używane są najczęściej. Niedawno zaproponowano nową klasyfikację (International Retinoblastoma Classification) oceniającą rokowanie w przypadku całego spektrum choroby, także guzów naciekających poza oczodół.

Przeżywalność w przypadku samego siatkówczaka jest obecnie doskonała u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym guzem; w krajach zachodnich wskaźnik wyleczeń wynosi około 95%. Zachowanie widzenia w zajętym oku zależy od metody leczenia, objętości guza w momencie rozpoznania, relacji anatomicznej nowotworu do plamki żółtej i nerwu wzrokowego oraz wystąpienia ewentualnych efektów niepożądanych leczenia (zaćma, krwotok do ciała szklistego). Na wieloletnie przeżycie w dziedzicznej postaci siatkówczaka mają wpływ inne nowotwory związane z mutacjami w genie RB1. Niedawne badania wykazały, że po 50 latach od zdiagnozowania siatkówczaka inne nowotwory rozwijają się u 36% pacjentów z dziedziczną i u 5,7% pacjentów z niedziedziczną postacią guza. Leczenie pacjentów z dziedzicznym siatkówczakiem może zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów w innych niż gałka oczna lokalizacjach, przez indukcję utraty heterozygotyczności w innych tkankach organizmu. Stwierdzono, że teleradioterapia u niemowląt i chemioterapia mogą mieć odległe następstwa w postaci wystąpienia wtórnych nowotworów. Najczęściej rozwijają się kościopochodne mięsaki czaszki i kości długich, mięsaki tkanek miękkich, czerniak złośliwy skóry, guzy mózgu, raki sutka i płuc.

Nowe kierunki badań

Mysi model siatkówczaka; gen Rb transgenicznej myszy Chx10-Cre został inaktywowany w komórkach progenitorowych siatkówki

Retinoblastoma jest wyłącznie chorobą ludzi; nie ma naturalnego modelu zwierzęcego tego nowotworu. Przy użyciu linii komórkowych otrzymanych z guzów człowieka wprowadzonych do ciała szklistego oka myszy (model przeszczepiania w układzie ksenogenicznym) otrzymano użyteczne do badań nad możliwościami leczniczymi nowotworu gryzonie. Opracowano także transgeniczne mysie modele choroby. Obecnie badania skupiają się na opracowaniu terapii genowej nowotworu oraz na minimalizacji skutków ubocznych opracowanych już i stosowanych metod leczenia.

Poradnictwo genetyczne i profilaktyka

Dostępne są testy genetyczne pozwalające na wykrycie lub wykluczenie mutacji RB1 u krewnych probanta i tym samym wyłączenie ich z algorytmu postępowania profilaktycznego dla osób ze zwiększonym ryzykiem nowotworu. Wczesne wykrycie guza u objętych programem profilaktyki osób znacznie poprawia wyniki leczenia. Do chwili wykluczenia predyspozycji genetycznych członkowie rodziny pacjenta są traktowani jako potencjalni nosiciele mutacji RB1.

Uwagi

Linki zewnętrzne

• Retinoblastoma; RB1 w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
• Marichelle L Aventura: Retinoblastoma. eMedicine Ophthalmology.
• Retinoblastoma International (ang.)
• http://www.cancer.gov/cancertopics/types/retinoblastoma Retinoblastoma] na stronie National Cancer Institute (ang.)
• Retinoblastoma Genetics (ang.)
• Retinoblastoma. [dostęp 2007-07-19]. [zarchiwizowane z tego adresu (2008-10-02)]. na stronie NIH/UW GeneTests. [dostęp 2021-05-02]. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-09-29)]. (ang.).