Zespół Ellisa-van Crevelda

5-letni chłopiec z rozpoznanym zespołem Ellisa-van Crevelda, charakterystyczna wąska klatka piersiowa i skrócenie kończyn

Zespół Ellisa-van Crevelda (dysplazja chondroektodermalna, ang. Ellis-van Creveld syndrome, EVC, chondroectodermal dysplasia, mesoectodermal dysplasia) – rzadki, genetycznie uwarunkowany zespół wad wrodzonych o charakterze dysplazji ektodermalnej, dziedziczony w sposób autosomalnie recesywny. Chorobę jako pierwsi opisali Richard White Bernhard Ellis i Simon van Creveld w 1940 roku.

Epidemiologia

EVC jest bardzo rzadką chorobą, jak dotąd na całym świecie udokumentowano około 150 przypadków. Szacuje się, że częstość zespołu wynosi około 1:60 000 urodzeń. Choroba znacznie częściej dotyka populację Amiszów; w tylko jednej rodzinie z Lancasteru opisano dotąd 52 przypadki choroby. Częstość zespołu u Amiszów szacowana jest na 1:200, a nosicielstwo zmutowanego genu może dotyczyć 13% tej populacji. W około 30% przypadków występuje pokrewieństwo rodziców. Mężczyźni chorują tak samo często jak kobiety.

Etiologia

Diagram ilustrujący położenie EVC i EVC2 oraz sąsiednich genów na chromosomie 4; strzałki wskazują kierunek transkrypcji

Zespół Ellisa i van Crevelda może być spowodowany mutacjami w genie EVC w locus 4p16, albo przyległym do niego genie EVC2. Funkcje kodowanych przez te geny białek nie są dobrze poznane. Mutacje w genach EVC i EVC2 mogą wywoływać zespół Weyersa (OMIM#193530), który jest schorzeniem allelicznym o dziedziczeniu autosomalnym dominującym.

Mutacje EVC

Stwierdzone dotąd mutacje związane z fenotypem zespołu Ellisa-van Crevelda to:

• c.IVS13DS, G-T, +5 – substytucja G>T w pozycji +5 intronu 13 (OMIM*604831.0001)
• p.GLN879TER – mutacja nonsesnowna w eksonie 18 (OMIM*604831.0002)
• p.ARG340TER – mutacja nonsensowna(OMIM*604831.0003)
• c.734T DEL – delecja(OMIM*604831.0004)
• p.ARG443GLN (p.R443Q) – zamiana reszty argininy na glutaminian (OMIM*604831.0005)
• c.1-BP DEL, 2456G – delecja guaniny powodująca przesunięcie ramki odczytu (OMIM*604831.0007).

Mutacja genu mające związek z zespołem Weyersa to mutacja typu missens p.SER307PRO (seryna na prolinę; OMIM*604831.0006).

Objawy i przebieg

Obustronna polidaktylia u pacjenta z zespołem Ellisa i van Crevelda

Jama ustna pacjenta z zespołem Ellisas i van Crevelda – widać brak górnych siekaczy i nieprawidłowy kształt zębów siecznych w żuchwie

Zespół ma bardzo zróżnicowany fenotyp i poszczególne objawy występują ze zmienną częstością.

Rozpoznanie w okresie prenatalnym jest możliwe od 18. tygodnia: obserwowano w tym czasie wąską klatkę piersiową płodu, skrócenie kości długich kończyn, heksadaktylię dłoni i stóp oraz wady serca. Stwierdzono również zwiększoną przezierność fałdu karkowego w 13. tygodniu ciąży i wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu (IUGR).

Po urodzeniu u dziecka stwierdza się niskorosłość, wady kośćca, wady zębów, patologiczne zmiany naczyniowe i deformacje układu moczowo-płciowego. Kliniczna tetrada objawów obejmuje chondrodystrofię, polidaktylię, dysplazję ektodermalną (do 93%) i wady serca (50-60%).

Wady kośćca

Dysplazja kostna polega na opóźnieniu kostnienia w pierwszorzędowych ośrodkach i przyspieszeniu kostnienia w centrach wtórnych. Skutkami dysplazji kostnej są:

• niski wzrost, spowodowany jest skróceniem kończyn szczególnie w ich dystalnych odcinkach (mikromelia ryzomeliczna)
• wąska klatka piersiowa
• opuszczone barki
• kolana koślawe
• lordoza lędźwiowego odcinka kręgosłupa
• szerokie dłonie i stopy
• polidaktylia dłoni, niemal zawsze obustronna, i niekiedy polidaktylia stóp
• hipoplazja dystalnych paliczków – palce określane są jako "kiełbaskowate"
• wady kości nadgarstka
• wady rozwojowe miednicy

Wady w układzie krążenia

Występują u 50-60% pacjentów, są to przede wszystkim:

• pojedynczy przedsionek serca (40%)
• wady zastawki mitralnej i trójdzielnej
• przetrwały przewód tętniczy
• wspólny kanał przedsionkowo-komorowy
• ubytki przegrody międzykomorowej lub międzyprzedsionkowej
• HLHS.

Wady zębów

• wady zgryzu
• zrosty dziąsłowo-wargowe
• przerost dziąseł
• przerost wędzidełka
• dodatkowe wędzidełka
• ząbkowanie krawędzi siekaczy
• transpozycje zębów
• diastemę
• zęby o nieprawidłowym stożkowatym kształcie
• hipoplazję szkliwa
• hipodoncję.

Zęby mogą się przedwcześnie wyrzynać i przedwcześnie wypadać, częściej ulegają próchnicy.

Wady układu moczowo-płciowego

• agenezja lub hipoplazja nerek
• spodziectwo
• wierzchniactwo
• małe prącie
• megaureter
• wodonercze
• wady cewki moczowej i pochwy.

Inne wady

• dysplazja ektodermalna paznokci palców dłoni i stóp (cienkie, wklęsłe płytki paznokciowe) oraz włosów (skąpe lub nieobecne owłosienie skóry głowy).

Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa zespołu Ellisa-van Crevelda obejmuje inne choroby z grupy SRP (skrócenie żeber + polidaktylia):

• zespół Saldino-Noonan
• zespół Majewskiego
• zespół Vermy-Naumoffa
• zespół Beemera-Langera
• dystrofię Jeunego.

Ponadto, bardzo podobnymi schorzeniami są zespół McKusicka-Kaufmana oraz wspomniany zespół Weyersa.

Leczenie i rokowanie

Leczenie jest objawowe i polega na chirurgicznych operacjach naprawczych wad wrodzonych. Wady serca wiążą się z dużą śmiertelnością, powodują zgon w niemowlęctwie połowy pacjentów z EVC. U pozostałych 50% oczekiwana długość życia jest podobna do reszty populacji.

Historia

Chorobę opisali jako pierwsi Richard W.B. Ellis z Edynburga i Simon van Creveld z Amsterdamu we wspólnej pracy z 1940 roku. Obaj prowadzili pacjentów z tą chorobą, o czym się podobno przekonali, jadąc w tym samym przedziale pociągu na konferencję pediatrów w Wielkiej Brytanii, w późnych latach 30.. Trzeci przypadek opisany w pracy Ellisa i van Crevelda został przedstawiony w podręczniku pediatrii w 1933 roku. Dalsze badania nad chorobą prowadził Victor McKusick w latach 60.; opisał rodzinę Amiszów z Lancasteru w stanie Pensylwania, w której odnotowano największą liczbę przypadków EVC – w owym czasie prawie wszyscy pacjenci opisani w literaturze należeli do tej rodziny. Gen odpowiedzialny za chorobę sklonował Ruiz-Perez i wsp. w 2000 roku.

Bibliografia

• Baujat, Geneviève, Le Merrer, Martine. Ellis-Van Creveld syndrome. „Orphanet Journal of Rare Diseases”. 2. 27, 2007. DOI: 10.1186/1750-1172-2-27. PMID: 17547743. 
• McKusick VA. Ellis-van Creveld syndrome and the Amish. „Nat Genet”. 04;24. 3, s. 203-4, 2000. DOI: 10.1038/73389. PMID: 10700162. 
• Harold Chen: Atlas of Genetic Diagnosis and Counselling. Totowa, NJ: Humana Press, 2006, s. 350-354. ISBN 1-59259-956-7.

Opisy przypadków

• Chakraborty PP, Bandyopadhyay D, Mandal SK, Subhasis RC. A rare variant of Ellis van Creveld syndrome. „Singapore Med J”. 07;48. 7, s. 684-6, 2007. PMID: 17609834. 
• Shilpy S, Nikhil M, Samir D. Ellis Van Creveld syndrome. „J Indian Soc Pedod Prev Dent”. 10;25 Suppl, s. 5-7, 2007. PMID: 17921643. 
• Kurian K, Shanmugam S, Harsh Vardah T, Gupta S. Chondroectodermal dysplasia (Ellis van Creveld syndrome): a report of three cases with review of literature. „Indian J Dent Res”. 03;18. 1, s. 31-4, 2007. PMID: 17347543. 
• Sajeev CG, Roy TN, Venugopal K. Images in cardiology: Common atrium in a child with Ellis-Van Creveld syndrome. „Heart”. 07;88. 2, s. 142, 2002. PMID: 12117837. 
• Varela M, Ramos C. Chondroectodermal dysplasia (Ellis-van Creveld syndrome): a case report. „Eur J Orthod”. 01;18. 4, s. 313-8, 1997. PMID: 8921652. 

Linki zewnętrzne

• ELLIS-VAN CREVELD SYNDROME; EVC w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
• Harold Chen: Ellis-van Creveld Syndrome. eMedicine.
• Ellis-van Creveld syndrome w bazie Who Named It (ang.)