Acetazolamid

Acetazolamid

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) N-[5-(aminosulfonylo)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo]acetamid Inne nazwy i oznaczenia farm. łac. acetazolamidum
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C4H6N4O3S2
Masa molowa	222,25 g/mol
Wygląd	biały lub prawie biały krystaliczny proszek
Identyfikacja
Numer CAS	59-66-5
PubChem	1986
DrugBank	DB00819
SMILES CC(=O)NC1=NN=C(S1)S(=O)(=O)N
InChI InChI=1S/C4H6N4O3S2/c1-2(9)6-3-7-8-4(12-3)13(5,10)11/h1H3,(H2,5,10,11)(H,6,7,9) InChIKey BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 0,98 mg/ml (30 °C) w innych rozpuszczalnikach rozpuszczalny w PEG 400 (87,81 mg/ml), glikolu propylenowym (7,44 mg/ml), etanolu (3,93 mg/ml), glicerynie (3,65 mg/ml), praktycznie nierozpuszczalny w eterze dietylowym Temperatura topnienia 260,5 °C logP −0,45 Kwasowość (pKa) 7,2
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2018-07-30] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanej karty charakterystyki Uwaga Zwroty H H315, H319 Zwroty P P305+P351+P338 NFPA 704 Na podstawie podanego źródła 0 2 0   Numer RTECS AC8225000 Dawka śmiertelna LD50 4300 mg/kg (mysz, doustnie)
Podobne związki
Podobne związki	metazolamid
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	S01EC01
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Farmakokinetyka Działanie moczopędne Biodostępność 90% Okres półtrwania 3–9 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek 98% Metabolizm brak Wydalanie z moczem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie

Acetazolamid (łac. acetazolamidum) – organiczny związek chemiczny, lek należący do grupy sulfonamidowych inhibitorów anhydrazy węglanowej. Do leczenia wprowadzony został w 1953 roku. Jest słabym diuretykiem; jego działanie ustępuje po 3 dniach stosowania. Acetazolamid jest prekursorem sulfonamidowych leków moczopędnych, stosowanym obecnie głównie w leczeniu jaskry.

Historia

Horace Davenport z Harvard Medical School w latach 40. XX wieku odkrył, że bardzo duże ilości anhydrazy węglanowej znajdują się nerkach. Skłoniło to Rudolfa Höbera do wysnucia wniosku, iż niektóre skutki uboczne stosowania dużych dawek sulfonamidów, między innymi alkalizacja moczu i zwiększone jego wydalanie, wiążą się z inhibicją tego enzymu. Z kolei bostoński lekarz, William Schwartz, próbował wywołać diurezę u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, stosując w tym celu duże dawki sulfanilamidu. Próby nie przyniosły jednak większych rezultatów ze względu na poważne objawy niepożądane. Davenport, zainteresowany teorią przedstawioną przez Höbera, zaproponował współpracę nad silniejszymi inhibitorami anhydrazy węglanowej Richardowi Roblinowi, ówczesnemu pracownikowi firmy farmaceutycznej Cyanamid. Ten zsyntetyzował tiofeno-2-sulfonamid, związek, który 40-krotnie przewyższał siłą inhibicji sulfanilamid. Posłużył on Davenportowi do prowadzenia dalszych badań nad anhydrazą węglanową. Opublikowana w 1949 roku przez Schwartza praca na temat jego prób z sulfanilamidem zainteresowała Roblina. Wraz z Jamesem Clappem zsyntetyzował około 20 związków – heterocyklicznych sulfonamidów – spośród których największą siłą inhibicji wyróżniał się acetazolamid. Wprowadzono go do lecznictwa w 1953 roku. Acetazolamid od 1956 roku wypierał z lecznictwa klinicznego diuretyki rtęciowe.

Mechanizm działania

Anhydraza węglanowa II, zahamowana przez acetazolamid

Anhydraza węglanowa XII w połączeniu z acetazolamidem

Anhydraza węglanowa jest enzymem, który katalizuje reakcję powstawania kwasu węglowego z dwutlenku węgla i wody. Acetazolamid hamuje anhydrazę węglanową w kanaliku bliższym nefronów w nerkach. Dzieje się to przez oddziaływanie atomu azotu z grupy sulfonamidowej na kation cynku grupy prostetycznej enzymu. Cząsteczka acetazolamidu dodatkowo jest stabilizowana przez wiązanie wodorowe między atomem azotu grupy sulfonamidowej i atomem tlenu grupy fenolowej tyrozyny 199 oraz między atomem azotu pierścienia tiadiazolowego i grupą OH tyrozyny 200.

Hamowanie aktywności anhydrazy węglanowej prowadzi do niedoboru jonów wodorowych (podwyższenie pH) i wodorowęglanowych, co uniemożliwia wymianę sód–wodór. Rezultatem tego jest zwiększone wydalanie wody, jonów sodowych i wodorowęglanowych, co prowadzi do kwasicy metabolicznej, będącej jednak w dużym stopniu zjawiskiem samoograniczającym się. Do kanaliku dalszego dociera zwiększona ilość jonów sodu, co nasila wymianę Na⁺/K⁺, czego następstwem może być hipokaliemia. Diuretyczne działanie acetazolamidu jest jednak krótkotrwałe – po 3 dniach stosowania zanikają jego właściwości moczopędne z powodu pojawienia się mechanizmów kompensacyjnych, niezależnych od anhydrazy węglanowej. Zahamowanie działania enzymu w wyrostkach rzęskowych w oku powoduje zmniejszenie ilości wytwarzanej cieczy wodnistej i spadek ciśnienia wewnątrzgałkowego. Efekty te, w przeciwieństwie do działania moczopędnego, są trwałe i nie ulegają zmianie w przypadku długotrwałego leczenia acetazolamidem. Acetazolamid jest również stosowany jako lek wspomagający w leczeniu padaczki i napadów nieświadomości. Hamowanie anhydrazy węglanowej w obrębie OUN opóźnia nieprawidłowe wyładowania neuronów. Ponadto acetazolamid zmniejsza wydzielanie płynu mózgowo-rdzeniowego.

Acetazolamid jest inhibitorem co najmniej czterech izoform anhydrazy węglanowej, m.in. izoformy II, XII i XIII.

Farmakokinetyka

Acetazolamid dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnie dawki 500 mg, maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po 1–3 godzinach. Łatwo przechodzi on do wielu tkanek i narządów, m.in. do erytrocytów, nerek, wątroby, mięśni, gałki ocznej i ośrodkowego układu nerwowego, jak również przenika przez łożysko i do mleka matki. Acetazolamid nie kumuluje się w organizmie. Z białkami osocza wiąże się w 70–90%, a jego okres półtrwania wynosi 6–9 godzin. Nie podlega metabolizmowi, jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej.

Wskazania do stosowania

Obecnie acetazolamid nie jest stosowany ani w leczeniu nadciśnienia tętniczego, ani jako lek moczopędny. Jest jednak jednym z ważniejszych leków w leczeniu jaskry wtórnej oraz z otwartym kątem przesączania. W przypadku jaskry z zamkniętym kątem przesączania, acetazolamid stosuje się tylko w leczeniu krótkookresowym poprzedzającym operację. Krótkotrwały efekt działania acetazolamidu można wykorzystać w leczeniu stanów przebiegających z zasadowicą metaboliczną. Acetazolamid przyspiesza aklimatyzację w warunkach wysokogórskich przez przeciwdziałanie zasadowicy oddechowej, jednak jego wpływ na znoszenie objawów tej choroby jest niewielki. Acetazolamid stosowany jest również przy obrzękach polekowych oraz obrzękach u chorych z niewydolnością serca. W padaczce grand mal, petit mal (u dzieci) oraz w napadach mieszanych acetazolamid używany jest w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Alkalizacja moczu spowodowana wzrostem wydalania wodorowęglanów przez acetazolamid bywa niekiedy wykorzystywana w celu krótkotrwałego zwiększenia wydalania kwasu moczowego lub innych związków o charakterze kwaśnym.

Przeciwwskazania

Acetazolamid jest przeciwwskazany u chorych z:

• hiponatremią lub hipokaliemią
• zaburzeniami czynności wątroby i nerek
• kamicą wapniową
• kwasicą hiperchloremiczną
• przewlekłą, niewyrównaną jaską z zamkniętym kątem przesączania, w leczeniu długotrwałym
• nadwrażliwością na acetazolamid lub sulfonamidy

Środki ostrożności

1. W przypadku nadwrażliwości na acetazolamid wystąpić mogą objawy podobne do tych występujących po zastosowaniu sulfonamidów, a mianowicie: zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, martwica wątroby, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna i skaza krwotoczna.
2. W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenne i embriotoksyczne działanie acetazolamidu. Brak przeprowadzonych badań u kobiet w ciąży. Nie zaleca się więc stosowania acetazolamidu u kobiet ciężarnych, szczególnie w I trymestrze ciąży.
3. Z uwagi na to że związek ten przenika do mleka matki, nie zaleca się jego stosowania u kobiet karmiących.
4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania acetazolamidu i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach, ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich objawów ubocznych.
5. Acetazolamid, zastosowany w dawkach większych niż zalecane, nie zwiększa diurezy, może natomiast nasilić senność i parestezje, dlatego w czasie leczenia pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać maszyn.
6. Lek może nasilać istniejącą kwasicę metaboliczną. Z tego względu należy zachować ostrożność u chorych z zatorem lub rozedmą płuc.
7. Acetazolamid może powodować zmiany stężenia glukozy we krwi. Należy wziąć to pod uwagę przy ustalaniu dawkowania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.
8. Substancja powoduje alkalizację moczu.

Interakcje

Acetazolamid nasila działanie antagonistów kwasu foliowego, leków zmniejszających stężenie cukru we krwi i doustnych leków przeciwzakrzepowych. Ponadto lek zwiększa stężenie karbamazepiny, fenytoiny i prymidonu, co może być przyczyną wystąpienia ciężkich powikłań, m.in. osteomalacji. Jednoczesne stosowanie acetazolamidu z amfetaminą, atropiną lub chinidyną może nasilić ich działania niepożądane. Acetazolamid zwiększa wydalanie litu, co może osłabiać jego działanie lecznicze.

Działania niepożądane

Działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i nie mają nasilonego charakteru. Należą do nich: parestezje, zaburzenia słuchu (szum uszny) i smaku, utrata apetytu, nudności, wymioty, biegunka, częstomocz.

Rzadziej mogą się pojawić zaburzenia gospodarki elektrolitowej, kwasica metaboliczna, senność, dezorientacja, przemijająca krótkowzroczność, kamica nerkowa, reakcje anafilaktyczne. Sporadycznie może wystąpić pokrzywka, krwiomocz, cukromocz, niewydolność wątroby, porażenie wiotkie, nadwrażliwość na światło, kolka wątrobowa lub nerkowa.

Dawkowanie

W przypadku jaskry, dawkowanie ustala się w zależności od wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego. Najczęściej stosuje się:

• w jaskrze z otwartym kątem przesączania – 250 mg 1–4 razy na dobę
• w jaskrze wtórnej – 250 mg co 4 godziny.

W ostrych napadach tej choroby podaje się acetazolamid w dawce 250 mg 4 razy na dobę. Nie zaleca się przekraczania dziennej dawki 1000 mg.

Leczenie przeciwpadaczkowe rozpoczyna się od dawki acetazolamidu 250 mg 1 raz na dobę, zwiększając ją stopniowo w razie potrzeby. Optymalna dawka wynosi 375–1000 mg, tj. od 8 do 30 mg/kg mc., 1–4 razy dziennie. Maksymalna dawka dobowa dla dzieci wynosi 750 mg.

W leczeniu obrzęków stosuje się 250–375 mg acetazolamidu, raz na dobę, rano. Optymalny efekt moczopędny występuje wtedy, gdy lek stosuje się co drugi dzień lub przez 2 dni z jednodniową przerwą.

W przypadku zapobiegania wystąpieniu choroby wysokościowej, acetazolamid podaje się w dawkach 500–1000 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Przy szybkim zdobywaniu wysokości, stosuje się 1000 mg na dobę. Acetazolamid należy zastosować 24–48 godzin przez planowaną wspinaczką.

Przedawkowanie

Nie odnotowano przypadku przedawkowania acetazolamidu u ludzi. Mogą wystąpić zaburzenia równowagi elektrolitowej, kwasica metaboliczna oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku zażycia większej niż zalecana, dawki acetazolamidu, należy kontrolować stężenie elektrolitów we krwi oraz jej pH oraz wdrożyć leczenie objawowe. Jeżeli wystąpi kwasica, należy zastosować wodorowęglany. Brak swoistego antidotum. Hemodializa usuwa acetazolamid z organizmu.

Synteza chemiczna

Synteza chemiczna acetazolamidu rozpoczyna się od reakcji hydrazyny z tiocyjanianem amonu, w wyniku której powstaje 2,5-ditiobimocznik. Związek ten poddaje się reakcji cyklizacji z fosgenem, otrzymując 2-amino-5-merkapto-1,3,4-tiadiazol, na który działa się bezwodnikiem octowym acetylującym grupę aminową. Tak powstały związek poddaje się reakcji z chlorem, a następnie z amoniakiem, otrzymując acetazolamid.

Schemat syntezy acetazolamidu

Preparaty

Dostępne w Polsce preparaty proste:

• Diuramid – tabletki 250 mg

Bibliografia

• ScienceDirect – xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference Home Page. s. 223–237. [dostęp 2009-11-27].
• Jan Kazimierz Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska, Robert Adamowicz: Leki współczesnej terapii. Warszawa: Split Trading, 2005, s. 6. ISBN 83-85632-82-4.