 Mózgowie 4-letniego dziecka zmarłego na chorobę Alexandra | |
| Klasyfikacje | |
| ICD-10 | |
|---|---|
| OMIM | |
Choroba Alexandra (ang. Alexander disease) – rzadka, genetycznie uwarunkowana, postępująca i śmiertelna choroba ośrodkowego układu nerwowego, należąca do szerszej grupy chorób neurodegeneracyjnych, a dokładniej do leukodystrofii. Przyczyną tej choroby są mutacje w genie kwaśnego białka fibrylarnego gleju (ang. glial fibrillary acidic protein – GFAP). Objawy kliniczne choroby Aleksandra najczęściej pojawiają się w okresie niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie, wiążąc się z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego i zwiększeniem rozmiarów czaszki (makrocefalia).
Etiologia
GFAP to skrót od angielskiej nazwy glial fibrillary acidic protein – czyli glejowe kwaśne białko włókienkowe i jest kodowane przez gen GFAP. Gen jest zlokalizowany na chromosomie 17q21, zlokalizowany jest między 40.338.518 a 40.348.393 parą zasad.
Białko GFAP należy do rodziny filamentów pośrednich, których zadaniem jest udział w utrzymaniu struktury komórki glejowej. Białko to jest produkowane w odpowiedzi na uszkodzenie w wyniku urazu lub choroby. Jest prawdopodobnie zaangażowane w utrzymanie kształtu i ruchu komórek glejowych.
Mutacja genu GFAP prowadzi prawdopodobnie do zaburzenia polimeryzacji białka i odkładania się jego nieprawidłowych mas, co wpływa na pozostałe elementy komórkowe i zaburza funkcjonowanie astrocytu. Do chwili obecnej opisano około 50 mutacji dotyczących genu GFAP, które powodują chorobę Alexandra. Niektórzy badacze sugerują, iż astroglej gra główną rolę w długoterminowym utrzymaniu ciągłości mieliny, jednak większość uważa iż bierze udział w utrzymywaniu ciągłości bariery krew-mózg.
Następstwa tego zaburzenia w postaci uszkodzenia bariery krew-mózg oraz nieprawidłowości mieliny widoczne są w badaniach neuroobrazowych, np. w TK i MRI głowy. W chorobie Alexandra dochodzi także do upośledzenia funkcji mitochondriów i w konsekwencji stresu oksydacyjnego komórek. Towarzyszy temu wzrost stężenia mleczanów w płynie mózgowo-rdzeniowym.
Epidemiologia
Od opisania choroby Alexandra w 1949 roku opisano ok. 500 przypadków tej choroby. Dokładna zapadalność nie jest znana
Patogeneza
Wszystkie warianty choroby Alexandra łączy obecność typowych zmian patomorfologicznych, na których wcześniej opierała się diagnostyka tej jednostki chorobowej. Charakterystyczną cechą jest obecność włókien Rosenthala – hialinowych, kwasochłonnych i srebrochłonnych wtrętów w wypustkach astrocytów. Włókna Rosenthala złożone są z niskocząsteczkowych białek:
- α-krystaliny
- białka termostabilnego 27 (białko szoku cieplnego HSP27)
- ubikwityny
- białka GFAP
Ich skupiska znajdują się głównie w przestrzeniach podwyściółkowych, podpajęczych i okołonaczyniowo. Włókna Rosenthala nie są patognomoniczne tylko dla choroby Alexandra (mogą być obecne w gwiaździaku włókienkowym, ogniskach demielinizacyjnych w SM). Obecnie rozpoznanie choroby opiera się na badaniach molekularnych. Umożliwiło je odkrycie kwaśnego białka fibrylarnego gleju (ang. glial fibrillary acidic protein – GFAP) oraz znalezienie jego genu. Locus genu znajduje się w obrębie długiego ramienia chromosomu 17 (17 q21).
W badaniu histopatologicznym stwierdza się:
- rozlaną demielinizację z ubytkiem oligodendrogleju, nieostro odgraniczoną, głównie w zakresie płatów czołowych i środka półowalnego
- śródtkankowe ogniska martwicze i jamy pomartwicze
- włókna Rosenthala (patrz wyżej).
Nie dochodzi do uszkodzenia mieliny w obwodowym układzie nerwowym, neurony pozostają niezmienione z wyjątkiem części neuronów pnia mózgu u niektórych pacjentów w wieku młodzieńczym i dorosłym z objawami zajęciem opuszki rdzenia przedłużonego.
Objawy i przebieg
Objawy choroby pojawiają się najczęściej w dzieciństwie. Wyróżnia się następujące postacie choroby:
- gwałtownie postępująca postać dziecięca,
- postać przewlekle postępująca młodzieńcza,
- rzadko może również dotyczyć dorosłych.
-
Postać gwałtownie postępująca – objawia się:
- wielkogłowiem (powiększeniem wymiarów głowy), wynikającym ze zwiększenia objętości mózgu. Niekiedy powiększenie główki może być wynikiem wodogłowia (przy zamknięciu wodociągu Sylwiusza).
- napadami padaczkowymi,
- początkowo zatrzymanie a następnie regresja rozwoju umysłowego.
Dzieci wykazują cechy niedowładu spastycznego kończyn, dochodzi do zaniku nerwów wzrokowych. Choroba może prowadzić w ciągu kilku miesięcy do śmierci, większość dzieci umiera w stanie wegetatywnym w okresie niemowlęcym lub przedszkolnym. Rzadko zdarza się przeżycie do drugiej dekady.
- Postać młodzieńcza lub dorosłych – przebieg jest powoli postępujący, często bez napadów padaczkowych. U dorosłych może się objawiać porażeniem opuszkowym, rzekomoopuszkowym, ataksją, niedowładem spastycznym kończyn, dosyć zmiennie ale rzadziej może dołączyć się degradacja intelektualna.
Rozpoznanie
Obraz choroby Alexandra jest mało swoisty. Liczne objawy chorobowe dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i różne ich nasilenie obserwuje się u chorych w każdym wieku. Na ukierunkowanie diagnostyki pozwalają:
- wielkogłowie,
- charakterystyczne zmiany dotyczące głównie istoty białej mózgu, stwierdzane w badaniach obrazowych tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego.
TK głowy – zmniejszenie gęstości istoty białej z tzw. gradientem czołowo – potylicznym (większe nasilenie zmian w płatach czołowych) oraz zwiększeniem gęstości okolic okołokomorowych.
Leczenie
Mimo poznania podłoża choroby Alexandra do tej pory nie ma skutecznego leczenia, a postępowanie z chorymi jest wyłącznie objawowe i podtrzymujące. Istnieje próba leczenia za pomocą antysensownych oligonukleotydów, w celu zmniejszenia ilości GFAP.
Historia
Po raz pierwszy to schorzenie zostało opisane w 1949 r. przez nowozelandzkiego patologa Williama Stewarta Alexandra u dzieci z opóźnieniem rozwoju psychoruchowego, wielkogłowiem i wodogłowiem, u których w badaniach histopatologicznych wykazano obecność zwyrodnieniowej postaci włókien astrocytów, tzw. włókien Rosenthala. W późniejszych badaniach podobne struktury odnajdywano także u dzieci starszych i osób dorosłych bez poważniejszych schorzeń neurologicznych.
Weterynaria
Rodzaj leukodystrofii fibrynoidowej, która klinicznie jest podobna do choroby Aleksandra została opisana w pojedynczych przypadkach u kilku ras psów; dwóch labradorów retrieverów, teriera szkockiego, pudla dużego i berneńskiego psa pasterskiego. Objawy choroby występowały między 13 tygodniem a 9 miesiącem życia i prowadziły do postępującej ataksji. Rokowanie w tej leukodystrofii jest złe.
Bibliografia
- Zaburzenia metaboliczne i genetyczne układu nerwowego. W: Wojciech Kozubski: Choroby układu nerwowego. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 269.
- Choroby genetyczne ośrodkowego układu nerwowego. W: Levis P. Rowland: Neurologia Merritta. pod red. H. Kwiecińskiego i A. Kamińskiej. Wrocław: URBAN&PARTNER, 2004, s. 557. ISBN 83-89581-11-6.
- Choroby metaboliczne układu nerwowego. W: Mirosław Mossakowski: Podstawy neuropatologii. Warszawa: Państwowy zakład Wydawnictw Lekarskich, 1981, s. 557.
- Paweł P Liberski, Wielisław Papierz, Wojciech Kozubski, Iwona Kłoszewska, Mirosław Jan Mossakowski: Neuropatologia Mossakowskiego. Lublin: Wydawnictwo Czelej, 2005, s. 637-638. ISBN 83-89309-63-7.
Linki zewnętrzne
- ALEXANDER DISEASE w bazie Online Mendelian Inheritance in Man (ang.)
