| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny |
C18H19ClN4 |
||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa |
326,82 g/mol |
||||||||||||||||||||
| Wygląd |
żółty, drobnokrystaliczny proszek |
||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||||||||||||
| Numer CAS | |||||||||||||||||||||
| PubChem | |||||||||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa) | |||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||||||||
| Stosowanie w ciąży |
kategoria B |
||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
Klozapina – organiczny związek chemiczny, pochodna dibenzodiazepiny. Jest pierwszym opracowanym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym. Nie wywołuje objawów pozapiramidowych ani hiperprolaktynemii, jej stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiem późnych dyskinez. Ma udokumentowaną skuteczność w schizofrenii lekoopornej. Mimo że jest najskuteczniejszym znanym lekiem przeciwpsychotycznym, nie jest lekiem pierwszego rzutu ze względu na potencjalnie śmiertelne działania niepożądane: agranulocytozę i zapalenie mięśnia sercowego.
Mechanizm działania
Klozapina jako atypowy neuroleptyk jest antagonistą receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych. Wiąże się z receptorami dopaminowymi D1-D5, przy czym jej powinowactwo do receptora D4 jest 10 razy wyższe od powinowactwa do D2. Jest częściowym agonistą receptora 5-HT1A, czemu przypisuje się jej korzystne działanie na objawy afektywne i funkcje poznawcze. Udowodniono bezpośrednie działanie klozapiny na receptor GABAB.
Klozapina jest antagonistą receptorów muskarynowych M1, M2, M3 i M5. Jest też agonistą receptorów M4, mających wysoką ekspresję w śliniankach. Wyjaśnia to częściowo ślinotok, występujący w trakcie leczenia klozapiną.
Farmakokinetyka
Czas półtrwania klozapiny wynosi 5–16 godzin. Metabolizowana jest przy udziale izoenzymów cytochromu P450: głównie CYP1A2, także CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19. W metabolizmie uczestniczą również monooksygenazy flawinowe. Głównym metabolitem jest norklozapina.
Wskazania
Klozapina jest stosowana głównie w leczeniu lekoopornej schizofrenii, która oznacza niezadowalającą odpowiedź objawów na co najmniej dwa różne leki przeciwpsychotyczne. Klozapina jest wyraźnie bardziej skuteczna w zwalczaniu objawów schizofrenii niż starsze typowe leki przeciwpsychotyczne, przynosząc najlepsze efekty u osób, które słabo odpowiedziały na inne leczenie. Chociaż zmniejsza częstość nawrotów, a tolerancja pacjentów na lek jest lepsza, to nie przekłada się to na znaczącą poprawę w zakresie ogólnego funkcjonowania. Jest lekiem z wyboru w psychozie w przebiegu choroby Parkinsona. Stosowana jest również w zaburzeniach schizoafektywnych i w lekoopornych zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych.
Interakcje lekowe
Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zwiększenie stężenia klozapiny:
- fluwoksamina (poprzez hamowanie CYP1A2, nawet o 900%)
- cyprofloksacyna (o 100%, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP1A2 i CYP3A4)
- paroksetyna
- risperidon
- sertralina
- warfaryna (jest lekiem silnie wiążącym się z białkami)
- cymetydyna (ponad 50%)
- digoksyna
- disulfiram
- erytromycyna
- estrogeny
- fluoksetyna (prawdopodobnie na drodze hamowania CYP2D6).
Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zmniejszenie stężenia klozapiny:
- arypiprazol (o 15%)
- fenobarbital (prawdopodobnie z powodu indukcji CYP1A2)
- fenytoina (poprzez indukcję CYP1A2)
- karbamazepina (poprzez indukcję CYP3A4)
- ryfampicyna (nawet 600%), prawdopodobnie przez indukcję CYP1A2 i CYP3A4
- leki zobojętniające kwas solny, np. inhibitory pompy protonowej.
Ponadto, opisano spadki ciśnienia tętniczego przy połączeniu klozapiny z benzodiazepinami i inhibitorami ACE (enalaprilem, diltiazemem), zaburzenia świadomości z majaczeniem po dodaniu lorazepamu do klozapiny.
Palenie tytoniu i marihuany obniża poziom klozapiny poprzez indukcję CYP1A2 w stopniu zależnym od liczby wypalanych papierosów, co może prowadzić do mniejszej odpowiedzi na lek i poważnych działań niepożądanych spowodowanych rzuceniem palenia.
Działania niepożądane
Najczęstsze działania uboczne wiążą się z działaniem antycholinergicznym: są to nadmierna senność, zaparcia, suchość w ustach. Klozapina obniża próg drgawkowy i może powodować napady drgawkowe (ich ryzyko wzrasta w zależności od dawki leku). Często występuje ślinotok i przyrost masy ciała. Poważnymi działaniami niepożądanymi są agranulocytoza, zapalenie mięśnia sercowego, złośliwy zespół neuroleptyczny, zatorowość płucna.
Środki ostrożności
Ze względu na niebezpieczeństwo pojawienia się leukopenii i agranulocytozy konieczne jest stałe monitorowanie obrazu krwi. Do standardu należy wykonywanie badania co tydzień przez pierwsze 18 tygodni zażywania leku, a potem co miesiąc przez cały okres trwania terapii. Spadek leukocytów poniżej 2000–3000, a neutrofilów poniżej 1500, wymaga natychmiastowego odstawienia leku.
Historia
Klozapina została zsyntetyzowana w laboratoriach firmy farmaceutycznej Sandoz w 1961 roku. W kolejnych latach przeprowadzano próby kliniczne, w efekcie których w 1972 roku lek wprowadzono do lecznictwa w Szwajcarii i Austrii. W 1975 roku lek wprowadzono do obrotu na terenie Niemiec i Finlandii. W tym samym czasie przeprowadzano badania nad klozapiną w Stanach Zjednoczonych. Wśród powikłań zgłaszano przypadki agranulocytozy prowadzącej do śmierci. Sandoz dobrowolnie wycofał lek z obrotu w 1975 roku. Przez wiele kolejnych lat lek był niedostępny na rynku farmaceutycznym, jednak w ośrodkach badawczych nadal przeprowadzano doświadczenia. Badania wykazywały wysoką skuteczność leczenia schizofrenii lekoopornej. W 1989 roku FDA zezwoliła na stosowanie klozapiny wyłącznie w leczeniu psychoz lekoopornych. Stopniowo lek wprowadzono ponownie do lecznictwa w wielu krajach.
Preparaty
Lek jest dostępny pod nazwami handlowymi Clozaril, Klozapol, Leponex.
